Właściwości farmakodynamiczne trójtlenku arsenu

Trójtlenek arsenu, substancja czynna produktu leczniczego Arsenic trioxide Sandoz, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01XX27). Jest to lek stosowany w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL), wykazujący specyficzne działanie przeciwnowotworowe, szczególnie w przypadku komórek z obecnością charakterystycznej translokacji chromosomowej t(15;17) lub ekspresją białka fuzyjnego PML-RAR-alfa.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowego trójtlenku arsenu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, niemniej jednak badania wykazały, że substancja ta wywołuje specyficzne zmiany w komórkach białaczkowych. Trójtlenek arsenu indukuje zmiany morfologiczne oraz fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) – procesy charakterystyczne dla apoptozy (programowanej śmierci komórkowej) w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej linii NB4 w warunkach in vitro. Dodatkowo trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka fuzyjnego PML/RAR-alfa (białko syntezy białaczki promielocytowej/receptor alfa kwasu retynowego), które jest produktem aberracji chromosomowej typowej dla ostrej białaczki promielocytowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu zostały udokumentowane w badaniach klinicznych, w szczególności u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie. Kluczowym badaniem było kontrolowane, randomizowane badanie kliniczne III fazy (badanie APL0406), którego celem było wykazanie równoważności (non-inferiority) terapii skojarzonej trójtlenku arsenu z kwasem all-trans-retynowym (ATRA) w porównaniu do standardowej terapii ATRA z chemioterapią (obejmującą idarubicynę i mitoksantron). W badaniu uczestniczyło 77 pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL zakwalifikowanych do grupy niskiego lub pośredniego ryzyka.³

Kryteria włączenia do badania obejmowały nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością translokacji t(15;17) lub obecnością białka fuzyjnego PML-RAR-alfa wykrytego metodą RT-PCR, ewentualnie stwierdzeniem charakterystycznego drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Warto zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące skuteczności trójtlenku arsenu u pacjentów z wariantami translokacji, takimi jak t(11;17)(PLZF/RAR-alfa).⁴

Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca lub innymi nieprawidłowościami elektrokardiograficznymi, takimi jak:

• wrodzony zespół wydłużonego QT
• istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa (występująca obecnie lub w wywiadzie)
• istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa (poniżej 50 uderzeń na minutę)
• QTc przekraczający 450 ms w badaniu przesiewowym EKG
• blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa
• blok dwugałęziowy
• neuropatia

⁵

Protokół leczenia w badaniu klinicznym

W badaniu klinicznym APL0406 zastosowano dwa schematy leczenia:

Schemat ATRA z trójtlenkiem arsenu obejmował:

• Faza indukcji: ATRA podawano doustnie w dawce 45 mg/m² pc. na dobę oraz trójtlenek arsenu dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę aż do uzyskania całkowitej remisji (CR)
• Faza konsolidacji:
  • ATRA w dawce 45 mg/m² pc. na dobę przez 2 tygodnie, następnie 2 tygodnie przerwy (łącznie 7 cykli)
  • Trójtlenek arsenu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie 4 tygodnie przerwy (łącznie 4 cykle)

⁶

Schemat ATRA z chemioterapią obejmował:

• Faza indukcji:
  • Idarubicyna dożylnie w dawce 12 mg/m² pc. w dniach 2, 4, 6 i 8
  • ATRA doustnie w dawce 45 mg/m² pc. na dobę aż do uzyskania CR
• Faza konsolidacji (trzy cykle):
  • Cykl 1: idarubicyna w dawce 5 mg/m² pc. od 1. do 4. dnia oraz ATRA w dawce 45 mg/m² pc. na dobę przez 15 dni
  • Cykl 2: mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m² pc. od 1. do 5. dnia oraz ATRA w dawce 45 mg/m² pc. na dobę przez 15 dni
  • Cykl 3: jednorazowa dawka idarubicyny 12 mg/m² pc. oraz ATRA w dawce 45 mg/m² pc. na dobę przez 15 dni
• Faza podtrzymująca (do 2 lat):
  • 6-merkaptopuryna doustnie w dawce 50 mg/m² pc. na dobę
  • Metotreksat domięśniowo w dawce 15 mg/m² pc. na tydzień
  • ATRA w dawce 45 mg/m² pc. na dobę przez 15 dni co 3 miesiące

⁷

Rozpoczęcie każdego kolejnego cyklu konsolidacji uwarunkowane było przywróceniem prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, zdefiniowanych jako bezwzględna liczba neutrofilii przekraczająca 1,5×10⁹/l oraz liczba płytek krwi powyżej 100×10⁹/l.⁸

Pacjenci w grupie leczenia ATRA z chemioterapią otrzymywali dodatkowo leczenie podtrzymujące przez okres maksymalnie 2 lat, na które składały się: 6-merkaptopuryna (doustnie, 50 mg/m² pc. na dobę), metotreksat (domięśniowo, 15 mg/m² pc. na tydzień) oraz ATRA (doustnie, 45 mg/m² pc. na dobę przez 15 dni, co 3 miesiące).⁹

Najważniejsze wyniki leczenia

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności poszczególnych schematów leczenia przedstawiono w tabeli, która zawierała porównanie terapii ATRA z trójtlenkiem arsenu względem standardowej terapii ATRA z chemioterapią.¹⁰

Badanie APL0406 wykazało, że terapia skojarzona trójtlenku arsenu z ATRA jest skuteczną opcją leczenia dla pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka. Schemat ten charakteryzuje się wysoką skutecznością przeciwnowotworową przy korzystniejszym profilu bezpieczeństwa w porównaniu do standardowego schematu obejmującego ATRA z chemioterapią, szczególnie w zakresie toksyczności hematologicznej.