Specjalne ostrzeżenia
Arsenic trioxide Sandoz

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania trójtlenku arsenu

Arsenic trioxide Sandoz (trójtlenek arsenu) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Stosowanie leku wymaga ścisłego monitorowania pacjentów, zwłaszcza tych z niestabilnymi objawami klinicznymi ostrej białaczki promielocytowej (APL), u których konieczne jest częstsze kontrolowanie stężeń elektrolitów, glikemii, parametrów hematologicznych oraz funkcji wątroby, nerek i układu krzepnięcia¹.

Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)

U pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu może wystąpić zespół aktywacji leukocytów, znany również jako zespół różnicowania APL. Charakteryzuje się on gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi oraz obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez. Zespół ten obserwowano u 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL oraz u 19% nowo zdiagnozowanych pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu i kwasem all-trans retynowym (ATRA)².

Postępowanie w przypadku podejrzenia zespołu różnicowania APL:³

• Przy pierwszych objawach sugerujących zespół (niewyjaśniona gorączka, duszność, przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery osłuchowe lub nieprawidłowości w badaniu radiologicznym klatki piersiowej) należy tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu
• Natychmiast wdrożyć leczenie dużymi dawkami steroidów – deksametazon 10 mg dożylnie dwa razy na dobę, niezależnie od liczby leukocytów
• Kontynuować leczenie steroidami przez co najmniej 3 dni lub dłużej, aż do zmniejszenia nasilenia objawów
• Zastosować diuretyki, jeśli istnieją wskazania kliniczne

Po ustąpieniu objawów można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu w zmniejszonej dawce (50% wcześniej stosowanej dawki) przez pierwsze 7 dni. Jeśli nie doszło do pogorszenia, można powrócić do pełnej dawki. W przypadku nawrotu objawów należy zmniejszyć dawkę do wcześniej stosowanej⁴.

Warto zaznaczyć, że w ramach profilaktyki zespołu różnicowania APL można podać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę) od pierwszego dnia leczenia trójtlenkiem arsenu do zakończenia leczenia indukującego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania chemioterapii i steroidów w leczeniu tego zespołu ze względu na brak odpowiednich doświadczeń klinicznych⁵.

Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG)

Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT oraz całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do potencjalnie śmiertelnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶.

Czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QT i torsade de pointes obejmują:⁷

• Wcześniejsze leczenie antracyklinami
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, w tym:
  • Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid)
  • Leki antypsychotyczne (np. tiorydazyna)
  • Leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina)
  • Niektóre makrolidy (np. erytromycyna)
  • Niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol)
  • Niektóre antybiotyki chinolonowe (np. sparfloksacyna)
  • Inne leki wydłużające odstęp QT (np. cyzapryd)
• Torsade de pointes w wywiadzie
• Istniejący wcześniej wydłużony odstęp QT
• Zastoinowa niewydolność serca
• Stosowanie diuretyków nieoszczędzających potasu
• Stosowanie amfoterycyny B
• Stany powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię

Podczas badań klinicznych u 40% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpiło co najmniej jedno wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) powyżej 500 ms. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA wydłużenie QTc wystąpiło u 15,6% pacjentów⁸.

Zalecenia dotyczące monitorowania EKG i elektrolitów

Przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy:⁹

• Wykonać EKG z 12 odprowadzeniami
• Oznaczyć stężenia elektrolitów (potas, wapń, magnez) oraz kreatyniny w surowicy
• Skorygować nieprawidłowe stężenia elektrolitów
• Jeśli to możliwe, przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT
• Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły za pomocą EKG

Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl¹⁰.

Postępowanie w przypadku wydłużenia odstępu QT: ^{500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu.”>11}

• Jeżeli QTc przekracza 500 ms przed leczeniem:
  • Podjąć działania korygujące
  • Ponownie ocenić QTc za pomocą serii badań EKG
  • Skonsultować się ze specjalistą (jeśli to możliwe)
• Jeżeli podczas leczenia QT przekracza 500 ms:
  • Natychmiast skorygować współistniejące czynniki ryzyka
  • Ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub przerwania leczenia

W przypadku wystąpienia omdlenia, szybkiego lub nieregularnego bicia serca należy:¹²

• Hospitalizować pacjenta i monitorować go w sposób ciągły
• Ocenić stężenie elektrolitów w surowicy
• Tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu do czasu:
  • Spadku odstępu QTc poniżej 460 ms
  • Skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów
  • Ustąpienia omdleń i nieregularnego rytmu serca
• Po ustąpieniu nieprawidłowości, wznowić leczenie stosując 50% dawki dobowej
• Jeśli w ciągu 7 dni nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, zwiększyć dawkę do 0,11 mg/kg mc./dobę przez drugi tydzień
• Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, można powrócić do 100% dawki początkowej

Elektrokardiogramy podczas leczenia należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej¹³.

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu i ATRA u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu, ATRA lub obu leków¹⁴.

Postępowanie w przypadku hepatotoksyczności:¹⁵

• Przerwać stosowanie trójtlenku arsenu przy stwierdzeniu hepatotoksyczności 3. lub wyższego stopnia wg kryteriów NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)
• Wznowić leczenie, gdy:
  • Stężenie bilirubiny i/lub
  • Aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub
  • Fosfatazy alkalicznej

  zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy

• Po spełnieniu powyższych kryteriów rozpocząć leczenie z 50% dawki przez pierwsze 7 dni
• Jeśli nie wystąpi pogorszenie, powrócić do pełnej dawki
• W przypadku ponownego wystąpienia hepatotoksyczności, trwale przerwać stosowanie trójtlenku arsenu

Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki

Stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać w momencie, gdy odnotuje się toksyczność stopnia 3 lub większego wg kryteriów NCI, która prawdopodobnie jest związana z leczeniem trójtlenkiem arsenu¹⁶.

Badania laboratoryjne

Częstotliwość wykonywania badań laboratoryjnych:¹⁷

• Podczas fazy leczenia indukującego:
  • Co najmniej dwa razy w tygodniu, a u pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej, należy oznaczać:
    • Stężenia elektrolitów i glukozy we krwi
    • Parametry hematologiczne
    • Parametry czynności wątroby i nerek
    • Parametry krzepnięcia
• Podczas fazy konsolidacyjnej:
  • Powyższe badania należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na ograniczone dane, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest niewystarczające do określenia konieczności dostosowania dawkowania. Nie badano stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów dializowanych¹⁸.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i brak danych dotyczących wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z tymi zaburzeniami. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest niewystarczające do określenia konieczności dostosowania dawkowania¹⁹.

Osoby w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów²⁰.

Hiperleukocytoza

U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 10³/µl). Nie stwierdzono związku między wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również korelacji między wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC²¹.

Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu, nie było konieczne stosowanie dodatkowej chemioterapii. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego były niższe niż podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 10³/µl (z wyjątkiem jednego pacjenta)<sup data-drug="Arsenic trioxide Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły 22.

Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak liczba WBC u wszystkich tych pacjentów malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 47% pacjentów²³.

Pacjentom z trwałą leukocytozą po rozpoczęciu leczenia należy podać hydroksymocznik w dawce umożliwiającej utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 10³/μl, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę²⁴.

Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego

Trójtlenek arsenu jest substancją rakotwórczą dla człowieka. Pacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego²⁵.

Encefalopatia

Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu raportowano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1²⁶.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”²⁷.