Właściwości farmakokinetyczne trójtlenku arsenu

Trójtlenek arsenu (Arsenic trioxide Sandoz) jest substancją farmakologicznie czynną, która po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As III). Ta forma trójwartościowa arsenu stanowi aktywny farmakologicznie składnik leku, odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.¹

Dystrybucja

Trójtlenek arsenu charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vd) dla formy As III, przekraczającą 400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję substancji czynnej do tkanek organizmu. Stopień wiązania z białkami osocza jest nieistotny. Warto podkreślić, że objętość dystrybucji wykazuje korelację z masą ciała pacjenta – zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Całkowity arsen jest magazynowany głównie w wątrobie i nerkach, w mniejszym stopniu gromadzi się również w sercu, płucach, włosach i paznokciach.²

Metabolizm

Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje złożone procesy biotransformacyjne. Głównym szlakiem metabolicznym jest utlenianie kwasu arsenawego (As III) do kwasu arsenowego (As V) oraz metylacja oksydacyjna, zachodząca przy udziale metylotransferaz, prowadząca do powstania kwasu monometyloarsenowego (MMA V) i kwasu dimetyloarsenowego (DMA V). Procesy te zachodzą głównie w wątrobie.³

Metabolity pięciowartościowe (MMA V i DMA V) pojawiają się w osoczu stosunkowo wolno, zazwyczaj w czasie od 10 do 24 godzin po pierwszym podaniu leku. Ze względu na dłuższy okres półtrwania, metabolity te wykazują większą tendencję do kumulacji po wielokrotnym podaniu w porównaniu do formy trójwartościowej arsenu. Stopień kumulacji metabolitów zależy od schematu dawkowania i wynosi od 1,4 do 8-krotności wartości obserwowanej po pojedynczej dawce. Kwas arsenowy (As V) występuje w osoczu jedynie w stosunkowo niewielkich ilościach.⁴

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie wykazuje działania hamującego wobec głównych enzymów cytochromu P450, takich jak:

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2B6
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4/5
• CYP4A9/11

Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla wymienionych enzymów cytochromu P450 wchodziły w istotne interakcje z trójtlenkiem arsenu.⁵

Eliminacja

Procesy eliminacji trójtlenku arsenu obejmują głównie wydalanie nerkowe. Około 15% podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego As III. Metabolity metylowane (MMA V, DMA V) stanowią główną frakcję związków arsenu wydalanych z moczem.⁶

Stężenie aktywnej formy As III w osoczu po osiągnięciu stężenia maksymalnego zmniejsza się dwufazowo. Średni okres półtrwania końcowego wydalania wynosi od 10 do 14 godzin. Klirens całkowity As III po podaniu dawki pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz., natomiast klirens nerkowy – 9 l/godz. Istotny jest fakt, że klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta, ani od wielkości podanej dawki w badanym zakresie.⁷

Szacowany średni okres półtrwania całkowitego wydalania metabolitów jest znacznie dłuższy niż dla formy macierzystej i wynosi odpowiednio 32 godziny dla MMA V oraz 70 godzin dla DMA V.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka trójtlenku arsenu wykazuje zależność od stopnia dysfunkcji:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – klirens osoczowy As III nie ulega zmianie
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) – klirens osoczowy As III nie ulega zmianie
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) – klirens osoczowy As III jest o 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity MMA V i DMA V. Kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie zostały jednoznacznie określone, jednakże nie odnotowano zwiększonej toksyczności w tej grupie pacjentów.⁹

Niewydolność wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, u których występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby, wskazują, że po infuzjach prowadzonych dwa razy w tygodniu nie dochodzi do kumulacji As III ani As V.¹⁰

Co istotne, nie zaobserwowano wyraźnej tendencji do zwiększania się ekspozycji organizmu na As III, As V, MMA V lub DMA V wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby, ocenianej na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC) normalizowanego względem dawki.¹¹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka trójtlenku arsenu wykazuje charakter liniowy w całym zakresie dawek pojedynczych od 7 do 32 mg (podawanych jako 0,15 mg/kg mc.). Ekspozycja organizmu (AUC, pole powierzchni pod krzywą) wydaje się być proporcjonalna do podanej dawki.¹²

Zmniejszanie się maksymalnego stężenia As III w osoczu następuje dwufazowo, z wyraźnie rozróżnialną początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania.¹³

Po podaniu dawki 0,15 mg/kg mc. na dobę (n=6) lub dwa razy w tygodniu (n=3), obserwowano około dwukrotną kumulację As III w porównaniu do pojedynczej infuzji. Kumulacja ta była nieco większa niż przewidywano na podstawie wyników uzyskanych po zastosowaniu pojedynczej dawki.¹⁴