Właściwości farmakokinetyczne leku Arpixor

Arpixor to produkt leczniczy zawierający jako substancję czynną arypiprazol (Aripiprazolum) w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg lub 30 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotną z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie arypiprazolu

Arypiprazol charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym. Po przyjęciu tabletki, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko – w przedziale czasowym od 3 do 5 godzin po podaniu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, substancja czynna w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi przedukładowemu (efektowi pierwszego przejścia). Biodostępność bezwzględna po doustnym podaniu tabletki Arpixor jest wysoka i wynosi 87%. Należy zaznaczyć, że spożywanie pokarmów bogatych w tłuszcze nie wywiera istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu, arypiprazol ulega szerokiej dystrybucji tkankowej w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co jest wartością wysoką i wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową substancji czynnej. W zakresie stężeń terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 99%. Głównym białkiem transportującym te związki są albuminy surowicy krwi. Tak wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie w kontekście interakcji lekowych z innymi substancjami silnie wiążącymi się z albuminami.³

Metabolizm arypiprazolu

Arypiprazol podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Metabolizm tej substancji przebiega trzema głównymi szlakami enzymatycznymi:

• Dehydrogenacja – katalizowana głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również zależna od aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – proces katalizowany wyłącznie przez izoenzym CYP3A4

W krwiobiegu główną aktywną cząsteczką pozostaje niezmieniony arypiprazol. Jednak istotne znaczenie kliniczne ma również obecność aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu, który w stanie stacjonarnym stanowi około 40% pola pod krzywą stężenia (AUC) arypiprazolu w osoczu. Ta wartość wskazuje na znaczący udział metabolitu w całkowitym efekcie terapeutycznym leku.⁴

Eliminacja arypiprazolu

Arypiprazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, przy czym wartość tego parametru jest zróżnicowana w zależności od genotypu pacjenta determinującego aktywność enzymu CYP2D6:

• U osób o podwyższonej aktywności CYP2D6 (tzw. szybkich metabolizerów) – około 75 godzin
• U osób o obniżonej aktywności CYP2D6 (tzw. wolnych metabolizerów) – około 146 godzin

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i stanowi głównie klirens wątrobowy, co potwierdza dominującą rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku.

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo arypiprazolu (z użyciem węgla 14C), dystrybucja wydalania wygląda następująco:

• 27% podanej radioaktywności wykrywa się w moczu
• 60% podanej radioaktywności wykrywa się w kale

Należy zaznaczyć, że ilość wydalanego niezmienionego arypiprazolu jest niewielka – mniej niż 1% z moczem oraz około 18% z kałem. Wskazuje to na istotną rolę biotransformacji w procesie eliminacji leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Przeprowadzone badania nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi. Również w populacji pacjentów ze schizofrenią nie zaobserwowano mierzalnego wpływu wieku na profil farmakokinetyczny leku. Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych modyfikacja dawkowania wyłącznie ze względu na wiek nie jest konieczna, o ile nie występują inne czynniki modyfikujące (np. współistniejące zaburzenia czynności nerek lub wątroby).⁶

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania farmakologiczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu pomiędzy kobietami i mężczyznami, zarówno w populacji osób zdrowych, jak i wśród pacjentów ze schizofrenią. W związku z tym, płeć nie stanowi czynnika determinującego konieczność modyfikacji dawkowania leku Arpixor.⁷

Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę

W populacyjnych badaniach farmakokinetycznych nie wykazano istotnego klinicznie wpływu palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu. Jest to ważna informacja kliniczna, ponieważ palenie tytoniu jest częste wśród pacjentów ze schizofrenią. W przeciwieństwie do niektórych innych leków psychotropowych, w przypadku których palenie może znacząco przyspieszyć metabolizm, dla arypiprazolu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od statusu palenia.⁸

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały różnic w profilu farmakokinetycznym arypiprazolu związanych z przynależnością etniczną. Oznacza to, że pochodzenie etniczne pacjenta nie determinuje konieczności modyfikacji standardowego dawkowania leku Arpixor.⁹

Farmakokinetyka przy zaburzeniach czynności nerek

W przypadku osób z ciężkimi chorobami nerek, profil farmakokinetyczny zarówno arypiprazolu, jak i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu – pozostaje zbliżony do parametrów obserwowanych u młodych, zdrowych osób. Jest to korzystna właściwość leku, oznaczająca, że nawet w przypadku pacjentów z poważnymi zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczna szczególna modyfikacja dawkowania wyłącznie z tego powodu.¹⁰

Farmakokinetyka przy zaburzeniach czynności wątroby

Przeprowadzono badania po podaniu pojedynczej dawki leku u osób z różnym stopniem marskości wątroby klasyfikowanej według skali Child-Pugh (A, B i C). Wyniki tych badań nie wykazały, aby zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę arypiprazolu i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu. Należy jednak podkreślić, że w badaniu wzięła udział niewielka liczba pacjentów z najcięższym stopniem niewydolności wątroby (marskość typu C) – tylko 3 osoby, co stanowi zbyt małą grupę do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tej populacji pacjentów.¹¹