Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Arpixor 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Arpixor

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu pochodzą z kompleksowych badań przedklinicznych, obejmujących badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla pacjentów podczas stosowania klinicznego tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działanie toksyczne obserwowano wyłącznie po podaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania toksyczne mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Do głównych obserwacji dotyczących toksyczności należą:

• Wpływ na nadnercza u szczurów – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza przejawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych, zaobserwowany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 mg/kg m.c. do 60 mg/kg m.c. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Zwiększenie częstości występowania nowotworów nadnerczy – zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa u małp – stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg m.c. do 125 mg/kg m.c. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc. Ważne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁵

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie wykazano dowodów na neurotoksyczność ani niekorzystny wpływ na rozwój w tej grupie wiekowej zwierząt.⁶

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na rozród i rozwój wykazały następujące efekty:

• Brak wpływu na płodność – arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.⁸
• Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa – obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:
  • Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
  • Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
  • Podobne efekty u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

  ⁹

• Toksyczny wpływ na ciężarne samice – toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰