Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aropilo 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aropilo

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ropinirolu (substancji czynnej leku Aropilo) obejmują szereg badań toksyczności reprodukcyjnej, toksyczności ogólnej, genotoksyczności, rakotwórczości oraz farmakologii bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych aspektów bezpieczeństwa tego leku, które mają znaczenie w ocenie jego profilu bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach płodności na samicach szczurów zaobserwowano wpływ ropinirolu na proces implantacji zarodka. Efekt ten wynikał z właściwości ropinirolu zmniejszających stężenie prolaktyny we krwi. Należy jednak podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest niezbędna do prawidłowej implantacji zarodka, co wskazuje na gatunkową specyficzność tego efektu.²

Wpływ na rozwój płodu w badaniach chorób

Badania przedkliniczne oceniały wpływ ropinirolu na rozwój płodów w kontekście dwóch głównych wskazań klinicznych: choroby Parkinsona oraz zespołu niespokojnych nóg. Wyniki przedstawiają się następująco:

Stosowanie ropinirolu w chorobie Parkinsona

U ciężarnych szczurów otrzymujących ropinirol w dawkach toksycznych dla matki obserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów było około 2-krotnie większe od największej wartości AUC przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka – MRHD)
• Zwiększenie obumierania płodów – przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 3-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD)
• Wady wrodzone palców – przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD)

Nie wykazano działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD). Nie stwierdzono również wpływu na organogenezę u królików otrzymujących sam ropinirol w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD). Jednakże stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików w porównaniu do stosowania samej L-dopy.³

Stosowanie ropinirolu w zespole niespokojnych nóg

W badaniach prowadzonych w kontekście zespołu niespokojnych nóg, u ciężarnych szczurów po podaniu ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki obserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów było około 15-krotnie większe od największej wartości AUC przy MRHD)
• Zwiększenie obumierania płodów – przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 25-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD)
• Wady wrodzone palców – przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 40-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD)

Podobnie jak w przypadku badań w kontekście choroby Parkinsona, nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 30-krotnie większe AUC od wartości przy MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (60-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD). Jednak ropinirol w dawce 10 mg/kg (30-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) podawany razem z L-dopą powodował częstsze występowanie oraz wyższy stopień ciężkości wad wrodzonych palców u królików w porównaniu do samej L-dopy.⁴

Toksyczność ogólna

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego działania farmakologicznego. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano następujące efekty:

• Zmiany zachowania
• Hipoprolaktynemia (obniżone stężenie prolaktyny)
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie akcji serca
• Opadanie powieki
• Ślinienie się

Szczególną obserwacją było wystąpienie degeneracji siatkówki wyłącznie u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych przy zastosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę). Efekt ten prawdopodobnie był związany ze zwiększoną ekspozycją tych zwierząt na światło.⁵

Genotoksyczność

W standardowym zestawie badań genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, nie zaobserwowano potencjału genotoksycznego ropinirolu.⁶

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości trwające dwa lata, przeprowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były:

• Rozrost komórek Leydiga
• Gruczolak jądra

Powyższe zmiany były wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Zmiany te uznano za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią one zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.⁷

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania farmakologii bezpieczeństwa oceniały wpływ ropinirolu na funkcję serca w kontekście dwóch głównych wskazań klinicznych:

Stosowanie ropinirolu w chorobie Parkinsona

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane przez kanał hERG. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) była pięciokrotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę).⁸

Stosowanie ropinirolu w zespole niespokojnych nóg

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy jonowe, w których pośredniczy kanał hERG. Wartość IC50 była co najmniej 30-krotnie większa niż oczekiwane maksymalne stężenie w osoczu u pacjentów leczonych największą zalecaną dawką (4 mg/dobę).⁹