Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol, należący do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12), charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który warunkuje jego skuteczność w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I. Mechanizm ten opiera się na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HT1a oraz antagonistycznym w stosunku do receptora serotoninowego 5-HT2a.¹

Właściwości antagonistyczne arypiprazolu zostały potwierdzone na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne wykazano na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Te dualne właściwości stanowią podstawę skuteczności klinicznej leku.²

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów, w tym:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a³
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1⁴
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁵

Warto zaznaczyć, że arypiprazol nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, co może przekładać się na korzystny profil działań niepożądanych w zakresie objawów cholinergicznych.⁶ Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają wyjaśnić niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.⁷

Badania pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza molekularny mechanizm działania leku na poziomie receptorów dopaminergicznych.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających 4-6 tygodni) z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badania te, w których uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów prezentujących objawy pozytywne lub negatywne schizofrenii, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.⁹

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została potwierdzona w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol. Odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą odpowiedź na leczenie przez 52 tygodnie, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Co istotne, badanie ukończyła znacznie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%), co może świadczyć o lepszej tolerancji leku.¹⁰

Warto podkreślić, że wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹¹

Istotnym aspektem leczenia schizofrenii jest zapobieganie nawrotom. W 26-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał skuteczność w zmniejszaniu częstości nawrotów choroby. W grupie otrzymującej arypiprazol nawrót wystąpił u 34% pacjentów, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 57%, co stanowi istotną różnicę na korzyść aktywnego leczenia.¹²

Zwiększenie masy ciała

Jednym z istotnych parametrów bezpieczeństwa leków przeciwpsychotycznych jest ich wpływ na masę ciała. Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała.¹³ W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym wzięło udział 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano, że istotnie mniejsza grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (13% analizowanych przypadków) w porównaniu z otrzymującymi olanzapinę (33% analizowanych przypadków) doświadczyła przyrostu masy ciała o ≥7% względem wartości wyjściowej.¹⁴

Profil lipidowy

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych pacjentów wskazuje, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Dotyczy to zarówno cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, jak i frakcji HDL oraz LDL cholesterolu.¹⁵ Jest to istotna zaleta leku, biorąc pod uwagę wpływ wielu atypowych leków przeciwpsychotycznych na metabolizm lipidów.

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena wpływu arypiprazolu na stężenie prolaktyny przeprowadzona była we wszystkich badaniach, obejmując łącznie 28242 pacjentów. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększonego stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2%). W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol, mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁶

Co interesujące, zaobserwowano również przypadki hipoprolaktynemii (obniżonego stężenia prolaktyny). Częstość występowania hipoprolaktynemii u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo. Mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹⁷

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo, ze zmienną dawką, wykazały większą skuteczność arypiprazolu w monoterapii w porównaniu do placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez tych objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez niej.¹⁸
• W 3-tygodniowym badaniu ze stałą dawką arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹⁹
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol), arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a efekt leczenia w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem.²⁰ Arypiprazol w 12. tygodniu powodował remisję objawów maniakalnych u podobnej liczby pacjentów jak lit lub haloperydol.²¹

Arypiprazol wykazał również skuteczność jako lek dodatkowy u pacjentów, którzy nie odpowiadali wystarczająco na monoterapię litem lub walproinianem. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo dodanie arypiprazolu do litu lub walproinianu prowadziło do lepszej kontroli objawów maniakalnych niż monoterapia tymi stabilizatorami nastroju.²²

W zakresie zapobiegania nawrotom choroby dwubiegunowej, arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które było przedłużone o 74 tygodnie. U pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w czasie stosowania arypiprazolu, lek ten skuteczniej niż placebo zapobiegał nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zakresie zapobiegania nawrotom manii.²³ Należy jednak zauważyć, że lek nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając to ryzyko o 46%. Wykazano także skuteczność w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35).²⁴ Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.

Skojarzenie arypiprazolu z odpowiednim stabilizatorem nastroju wykazało również skuteczność w drugorzędowym punkcie oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) nasilenia choroby (mania).²⁵

Analiza podgrup w terapii skojarzonej

W 52-tygodniowym badaniu pacjenci byli kwalifikowani przez badaczy do badania prowadzonego metodą próby otwartej z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocą skojarzenia arypiprazolu z wcześniej stosowanym stabilizatorem nastroju. Pacjenci stabilni byli randomizowani do grupy kontynuującej stosowanie stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo.²⁶

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju dla poszczególnych grup terapeutycznych przedstawiały się następująco:

Powyższe dane wskazują na istotne korzyści z dodania arypiprazolu do litu (współczynnik nawrotu 16% vs 45% dla placebo + lit), natomiast nie wykazują znaczącej różnicy przy dodaniu arypiprazolu do walproinianu (współczynnik nawrotu 18% vs 19% dla placebo + walproinian).²⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat, u których obserwowano objawy pozytywne lub negatywne schizofrenii. Badanie wykazało, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.²⁸

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat (74% całej populacji badania) obserwowano utrzymywanie się działania terapeutycznego przez cały 26-tygodniowy okres badania prowadzonego metodą próby otwartej.²⁹

W długoterminowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).³⁰

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała różnice w skuteczności:

• W grupie 13-14 lat współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,495, jednak ze względu na mniejszą liczebność tej grupy (arypiprazol: n=29, placebo: n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie było możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.³¹
• W grupie 15-17 lat współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,454 z przedziałem ufności 0,242-0,879, co pozwoliło na potwierdzenie skuteczności leku w tej grupie wiekowej.³²

Epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Badanie objęło pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów, oraz z wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS).³³

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało postawioną diagnozę współistniejącego ADHD (zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).³⁴

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol jest skuteczniejszy od placebo w redukcji objawów maniakalnych ocenianych za pomocą zmiany wartości wyjściowej w skali Y-MRS w 4. oraz 12. tygodniu leczenia.³⁵ Co ciekawe, dodatkowe analizy wykazały, że przewaga arypiprazolu nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD niż u pacjentów bez tego zaburzenia.³⁶

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg były:

• Zaburzenia pozapiramidowe – 28,3% pacjentów
• Senność – 27,3% pacjentów
• Ból głowy – 23,2% pacjentów
• Nudności – 14,1% pacjentów

W aspekcie przyrostu masy ciała, średni przyrost w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.³⁷

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej. W badaniach tych stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę) lub stałe dawki (5, 10 lub 15 mg/dobę).³⁸

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.³⁹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behavior Checklist Irritability subscale). Należy jednak zauważyć, że znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.⁴⁰

Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.⁴¹

W zakresie parametrów laboratoryjnych, w zebranych badaniach klinicznych zaobserwowano, że u pacjentów leczonych arypiprazolem częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny wynosiła:

• U dziewcząt (<3 ng/ml): 58,7% (27/46 pacjentek)
• U chłopców (<2 ng/ml): 86,6% (258/298 pacjentów)

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie otrzymującej arypiprazol.⁴²

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni.⁴³

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu badania wynosiły:

• 35% dla grupy stosującej arypiprazol
• 52% dla grupy placebo

Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.⁴⁴

W aspekcie przyrostu masy ciała, średni przyrost w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.⁴⁵

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, występowały one u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.⁴⁶

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe badanie w schemacie stałej dawki zależnej od masy ciała:
   • Randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo
   • 99 pacjentów w grupie arypiprazolu i 44 w grupie placebo
   • Wiek pacjentów: 7-17 lat
   • Dawkowanie: od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg
   • Średni wynik wyjściowy: 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS)
   • Wyniki: poprawa mierzona zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia wynosiła 13,35 w grupie małej dawki (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie dużej dawki (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do 7,09 w grupie placebo
2. 10-tygodniowe badanie ze zmienną dawką w Korei Południowej:
   • Randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo
   • 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 w grupie placebo
   • Wiek pacjentów: 6-18 lat
   • Dawkowanie: od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg
   • Średni wynik wyjściowy: 29 punktów na skali TTS-YGTSS
   • Wyniki: poprawa mierzona zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu wynosiła 14,97 w grupie arypiprazolu w porównaniu do 9,62 w grupie placebo

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia uzyskanych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁴⁷

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁸