Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa arypiprazolu

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego leku Aricogan (arypiprazol) obejmowała szereg standardowych badań farmakologicznych z zakresu bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Zgromadzone dane nie wskazują na szczególne zagrożenie dla pacjentów podczas stosowania leku zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne wielokrotnego dawkowania wykazały, że działanie toksyczne występowało jedynie przy dawkach lub stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Obserwacje te sugerują, że tego rodzaju działania mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Do najważniejszych obserwacji toksykologicznych należą:

• Wpływ na nadnercza u szczurów – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę (przy średniej wartości AUC w stanie stacjonarnym przekraczającej 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki).³
• Nowotwory nadnerczy u samic szczurów – zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa u małp – występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp w 39-tygodniowym badaniu i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁵

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na młodych szczurach i psach obserwowany profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie wykazano dowodów na neurotoksyczność ani na niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁶

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotny aspekt profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności. Jednakże obserwowano następujące efekty toksycznego wpływu na rozwój:

• Opóźnioną mineralizację kości płodu – zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).⁸
• Potencjalny wpływ teratogenny – obserwowany u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi.⁹
• Toksyczność u samic ciężarnych – obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰

Interpretacja wyników przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych dla arypiprazolu (Aricogan) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały jedynie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa podczas stosowania klinicznego. Brak właściwości genotoksycznych oraz porównywalny profil toksyczności u młodych i dorosłych zwierząt dodatkowo potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa arypiprazolu w dawkach stosowanych klinicznie.¹¹