Właściwości farmakodynamiczne
Aporoza 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, składnik aktywny leku Aporoza, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to substancja o dobrze udokumentowanym działaniu hipolipemizującym, której właściwości farmakodynamiczne zostały szczegółowo przebadane zarówno w populacji dorosłych, jak i pediatrycznej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten odpowiada za ograniczenie szybkości przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje dwa kluczowe procesy:

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL (lipoprotein o niskiej gęstości) na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do nasilonego wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL³
• Hamowanie wątrobowej syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości VLDL oraz LDL w organizmie⁴

Efekty lipidowe

Stosowanie rozuwastatyny prowadzi do wielokierunkowych zmian w profilu lipidowym. Najważniejsze z nich to:⁵

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Redukcja stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Redukcja stężenia frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na wskaźniki lipidowe, powodując zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Zależność efektu od dawki

Działanie rozuwastatyny wykazuje wyraźną zależność od dawki, co potwierdzają badania kliniczne u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia średnią procentową zmianę parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych w zależności od zastosowanej dawki leku:⁷

Dynamika działania

Rozuwastatyna charakteryzuje się szybkim początkiem działania terapeutycznego. Efekt leczniczy pojawia się już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź jest typowo osiągana w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁸

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii u dorosłych pacjentów, niezależnie od współwystępującej hipertriglicerydemii. Efektywność terapii nie jest zależna od rasy, płci ani wieku pacjentów, a także od obecności chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca.⁹

Wyniki badań klinicznych fazy III potwierdzają efektywność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb. W tych badaniach uczestniczyli pacjenci ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/l. Około 80% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS), czyli stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (10

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Osiągnięcie celu terapeutycznego według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) stwierdzono u 33% pacjentów.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 11

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W badaniu tym stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji średnie zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło 22%.¹²

Terapia skojarzona

Wyniki badań klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów wskazują, że stosowanie rozuwastatyny w skojarzeniu z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast jednoczesne podawanie z niacyną prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.¹³

Wpływ na miażdżycę tętnic

W badaniu METEOR (wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję subklinicznej miażdżycy tętnic. Badanie objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę tętnic (ocenianą na podstawie grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT).<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 14

Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała progresję maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo – różnica wyniosła -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie otrzymującej rozuwastatynę obserwowano nawet nieznaczną regresję zmian – zmiana względem stanu wyjściowego wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)], podczas gdy w grupie placebo miała miejsce progresja o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p15

Należy jednak podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja uczestnicząca w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała w pełni populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która jest wskazana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie JUPITER – prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. Badanie objęło 17802 uczestników: mężczyzn w wieku ≥50 lat i kobiet w wieku ≥60 lat, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (8901 osób) lub placebo (8901 osób). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁷

Terapia rozuwastatyną spowodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (n=1558) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20% wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wyniosło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Nie stwierdzono natomiast różnic w całkowitej śmiertelności w tej grupie pacjentów (p=0,193).¹⁹

Podobnie, analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (n=9302) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego (p=0,0003) przy leczeniu rozuwastatyną. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Również w tej grupie nie stwierdzono wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,076).²⁰

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów w grupie rozuwastatyny i 6,2% w grupie placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²¹

• Ból mięśni – 0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha – 0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo
• Wysypka – 0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo

Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo należały:²²

• Zakażenia układu moczowego – 8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo
• Zapalenia nosa i gardła – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

Pierwsze badanie, z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, objęło 176 pacjentów w wieku 10-17 lat (97 chłopców i 79 dziewcząt) w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni. Następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę przez 40 tygodni w fazie otwartej badania.²³

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a pozostali uczestnicy byli w wieku 14-17 lat. W populacji badanej 17% pacjentów było w II fazie rozwoju płciowego wg Tannera, 18% w III fazie, 40% w IV fazie i 25% w V fazie.²⁴

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie stężenia LDL-C w zależności od dawki rozuwastatyny:²⁵

• Dawka 5 mg – redukcja o 38,3%
• Dawka 10 mg – redukcja o 44,6%
• Dawka 20 mg – redukcja o 50,0%
• Placebo – redukcja o 0,7%

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto cel terapeutyczny, tj. stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁶

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁷

Drugie badanie było 2-letnim otwartym badaniem z próbkowaniem do osiągnięcia celu, które objęło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium Tannera <II-V). Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64) mogli otrzymywać maksymalnie 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) – maksymalnie 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 28

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie stężenia LDL-C od wartości wyjściowej wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, po 24 miesiącach: 133 mg/dl). Redukcja stężenia LDL-C w poszczególnych grupach wiekowych wynosiła:<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do 29

• Wiek 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• Wiek 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• Wiek 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL)

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg wykazała również istotne statystycznie korzystne zmiany od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały okres badania trwający ponad 2 lata.³⁰

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzewanie płciowe.³¹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z grupą równoległą. W badaniu wzięło udział 14 pacjentów w wieku 6-17 lat. Badanie składało się z kilku faz:³²

• 4-tygodniowa dietetyczna faza wstępna z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
• 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg lub placebo (faza przejściowa)
• 12-tygodniowa faza podtrzymująca z leczeniem rozuwastatyną w dawce 20 mg u wszystkich pacjentów

Pacjenci już wcześniej przyjmujący ezetymib lub poddawani aferezie kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono też statystycznie istotną redukcję stężenia cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003), frakcji nie-HDL-C (o 22,9%, p=0,003) i ApoB (o 17,1%, p=0,024). Obserwowano również zmniejszenie stężenia TG oraz wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.³⁴

Zmniejszenie stężenia LDL-C obserwowane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (o 8,0%), cholesterolu całkowitego (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach terapii.³⁵

W rozszerzonej, otwartej fazie leczenia u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

W innym otwartym badaniu z wymuszonym dawkowaniem u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% oraz nie-HDL-C o 21,0% od wartości wyjściowych. Wyniki te były zgodne z obserwacjami z wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą samą jednostką chorobową.³⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸