Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania amlodypiny dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przeprowadzonych na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na płodność, zaburzeń płodności oraz potencjału rakotwórczego i mutagennego amlodypiny.Dane te stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Toksyczny wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach laboratoryjnych (szczury i myszy) zaobserwowano, że amlodypina może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg rozrodu. Podawanie amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) skutkowało trzema istotnymi zaburzeniami:²

• Opóźnienie daty porodu – amlodypina w wysokich dawkach powodowała późniejsze rozpoczęcie porodu niż przewidywano
• Wydłużenie czasu trwania porodu – obserwowano przedłużony czas trwania procesu porodowego
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – noworodki miały niższy wskaźnik przeżycia

Warto podkreślić, że efekty te wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej u ludzi.³

Zaburzenia płodności

Badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność zwierząt dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od dawki i protokołu badawczego. W pierwszym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawce 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność. W tym przypadku samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁴

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano szereg zaburzeń hormonalnych i zmian w parametrach nasienia:⁵

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Spadek liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Te wyniki wskazują, że przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi amlodypina może wpływać na parametry istotne dla męskiej płodności, mimo że w badaniu z wyższymi dawkami nie zaobserwowano takiego efektu.⁶

Rakotwórczość i mutageneza

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny została przeprowadzona w długoterminowych badaniach na gryzoniach. Szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W tych badaniach nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.⁷

Warto zauważyć, że najwyższa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:⁸

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Zastosowana najwyższa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie osiągnęła maksymalnej tolerowanej dawki dla szczurów, co oznacza, że szczury wykazywały wyższą tolerancję na amlodypinę.⁹

W zakresie potencjału mutagennego, przeprowadzone badania nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Oznacza to, że amlodypina nie wywołuje mutacji genowych ani aberracji chromosomowych, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁰

Należy odnotować, że przeliczenia dawek między zwierzętami a ludźmi oparte są na standardowych parametrach, gdzie jako masę ciała pacjenta przyjęto 50 kg.¹¹