Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu

Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Allopurynol wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym oraz przekształcaniem w aktywny metabolit – oksypurynol, który odpowiada za przedłużone działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Allopurynol podany doustnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Substancja czynna jest wykrywalna we krwi już po 30-60 minutach od momentu podania. Biodostępność leku szacuje się na poziomie 67-90%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji.²

Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, zazwyczaj po około 1,5 godziny od momentu doustnego podania leku. Należy jednak zauważyć, że stężenie to szybko maleje i po upływie 6 godzin staje się praktycznie niewykrywalne. W przeciwieństwie do substancji macierzystej, maksymalne stężenie metabolitu – oksypurynolu – pojawia się później, zazwyczaj po 3-5 godzinach od podania leku i utrzymuje się znacznie dłużej, co ma istotne znaczenie dla utrzymania działania terapeutycznego.³

Dystrybucja

Allopurynol wykazuje minimalny stopień wiązania z białkami osocza, co oznacza, że ewentualne zmiany w wiązaniu z białkami nie wpływają znacząco na klirens leku. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 L/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt substancji przez tkanki.⁴

Dokładne stężenia allopurynolu w tkankach u ludzi nie zostały precyzyjnie określone w badaniach klinicznych. Istnieje jednak wysokie prawdopodobieństwo, że zarówno allopurynol, jak i jego główny metabolit – oksypurynol – występują w najwyższych stężeniach w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit, co koreluje z wysoką aktywnością oksydazy ksantynowej w tych tkankach.⁵

Metabolizm

Oksypurynol stanowi główny metabolit allopurynolu, powstający na drodze przemian metabolicznych z udziałem enzymów: oksydazy ksantynowej oraz oksydazy aldehydowej. Poza oksypurynolem zidentyfikowano również inne metabolity allopurynolu, do których należą rybozyd allopurynolu oraz 7-rybozyd oksypurynolu.⁶

Warto podkreślić, że oksypurynol, mimo iż jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej w porównaniu do allopurynolu, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu. Dzięki temu skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą dobę, nawet przy podawaniu allopurynolu w pojedynczej dawce dobowej.⁷

Eliminacja

Proces eliminacji allopurynolu z organizmu zachodzi wieloma drogami. Około 20% dawki przyjętej doustnie jest wydalane z kałem. Główną drogą eliminacji jest jednak metaboliczna konwersja do oksypurynolu, natomiast mniej niż 10% niezmienionego leku jest wydalane przez nerki.⁸

Okres półtrwania allopurynolu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 0,5-1,5 godziny. Natomiast okres półtrwania oksypurynolu jest znacznie dłuższy i szacuje się go na poziomie 13-30 godzin u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.⁹

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek obserwuje się stopniowe kumulowanie oksypurynolu aż do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym. Przy standardowej dawce 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zazwyczaj 5-10 mg/L.¹⁰

Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, jednak jego długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynika z wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Zgłaszane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 do 29 godzin, przy czym rozbieżności te mogą wynikać z różnic w konstrukcji poszczególnych badań oraz z indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny u pacjentów biorących udział w badaniach.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek obserwuje się znaczne zmniejszenie klirensu zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu. Skutkuje to wyższymi stężeniami obu związków w osoczu podczas długotrwałej terapii.¹²

W przypadku pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny mieszczą się w zakresie 10-20 mL/min, stężenie oksypurynolu w osoczu po długotrwałym leczeniu dawką 300 mg allopurynolu na dobę wynosiło około 30 mg/L. Jest to stężenie porównywalne z tym, które osiągane byłoby przy dawkach 600 mg/dobę u osób z prawidłową funkcją nerek. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki allopurynolu.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Kinetyka allopurynolu u pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobnie nie ulega istotnym zmianom z przyczyn innych niż fizjologiczne pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem. Oznacza to, że u osób starszych modyfikacja dawkowania powinna opierać się przede wszystkim na ocenie funkcji nerek, a nie na samym wieku pacjenta.¹⁴

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych allopurynolu