Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Alcreno, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepin, oksazepin i tiazepin (kod ATC: N05A H04). Jest to atypowy lek przeciwpsychotyczny o złożonym i wielokierunkowym mechanizmie działania, stosowany w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina wraz ze swoim aktywnym metabolitem, norkwetiapiną, charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania opartym na interakcji z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Specyfika działania polega na zróżnicowanym powinowactwie do poszczególnych receptorów:²

• Wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) niż do receptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu
• Taki antagonizm receptorowy ze zwiększoną selektywnością wobec 5HT2 w stosunku do D2 uważa się za odpowiedzialny za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne oraz niewielki wpływ na powstawanie objawów pozapiramidowych
• Cechuje się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych i alfa1-adrenergicznych
• Wykazuje umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych
• Ma niskie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Kwetiapina ma niskie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina charakteryzuje się średnim do dużego powinowactwem do różnych receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać jej działanie antycholinergiczne

Warto podkreślić, że hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność przeciwpsychotyczną w różnych modelach badawczych, co potwierdzono w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych. Lek hamuje działanie agonistów dopaminy, a zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁴

W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, kwetiapina charakteryzuje się właściwościami atypowymi, co potwierdza jej korzystny profil działania w kontekście wywoływania objawów pozapiramidowych. W badaniach przedklinicznych i klinicznych zaobserwowano:

• Brak wywoływania nadwrażliwości receptorów D₂ podczas długotrwałego stosowania
• Jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Wybiórczą blokadę depolaryzacyjną w układzie limbicznym (szlak mezolimbiczny A10) bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego A9
• Minimalne ryzyko wywołania objawów dystonii nawet podczas długotrwałego stosowania

Te właściwości odróżniają kwetiapinę od leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji i przyczyniają się do jej lepszej tolerancji, szczególnie w aspekcie występowania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁵

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W trzech kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów ze schizofrenią, przy zastosowaniu różnych dawek kwetiapiny, nie wykazano różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych (EPS) lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁶

W badaniu z grupą kontrolną placebo, oceniającym stałe dawki kwetiapiny z zakresu 75 do 750 mg/dobę, nie stwierdzono nasilenia działań niepożądanych typu pozapiramidowego ani potrzeby stosowania leków antycholinergicznych. Chociaż długookresowa skuteczność leku Alcreno w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została formalnie zweryfikowana w badaniach klinicznych prowadzonych metodą ślepej próby, w badaniach otwartych wykazano, że kwetiapina skutecznie utrzymywała poprawę kliniczną podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano wstępną odpowiedź na leczenie.⁷

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została potwierdzona w badaniach dotyczących epizodów manii oraz depresji dwubiegunowej.

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii (dwa badania oceniające monoterapię i dwa oceniające leczenie wspomagające z litem lub walproinianem sodu), nie odnotowano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

Kwetiapina wykazała się wyższą skutecznością niż placebo w ograniczaniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach terapii w dwóch badaniach monoterapii. Chociaż dane dotyczące leczenia skojarzonego z diwalproeksem lub litem w epizodach manii są ograniczone, terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Wykazano także działanie addycyjne (synergistyczne) w tygodniu 3, ale nie potwierdzono tego w tygodniu 6. Średnia dawka kwetiapiny u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę.⁹

W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, kwetiapina w dawkach 300 mg i 600 mg wykazała istotnie większą skuteczność niż placebo. Mierzono ją poprawą według skali MADRS oraz odsetkiem odpowiedzi definiowanej jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS. Nie stwierdzono różnicy w skuteczności między dawkami 300 mg i 600 mg.¹⁰

W badaniach dotyczących długotrwałego leczenia wykazano, że:

• Długotrwałe leczenie kwetiapiną w dawkach 300 mg i 600 mg, w porównaniu do placebo, było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych
• W dwóch badaniach dotyczących przeciwdziałania nawrotom, terapia skojarzona kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój okazała się skuteczniejsza niż monoterapia lekiem stabilizującym w wydłużaniu czasu do nawrotu epizodu (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego)
• W 6-tygodniowym badaniu porównującym skojarzenie kwetiapiny z litem do kwetiapiny z placebo, wykazano większą poprawę w skali YMRS oraz wyższy odsetek odpowiedzi (79% vs 68%) w grupie otrzymującej kombinację kwetiapiny z litem

W długoterminowym (trwającym do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, kwetiapina okazała się skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia epizodu zaburzenia nastroju. W grupie stosującej kwetiapinę wystąpiło 22,5% przypadków nawrotu, w porównaniu do 51,5% w grupie placebo.¹¹

Pomimo półokresu eliminacji wynoszącego około 7 godzin, badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Wyniki badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytonowej (PET) potwierdzają obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin po podaniu kwetiapiny, co uzasadnia stosowany schemat dawkowania. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności dawek powyżej 800 mg/dobę.¹²

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami manii w chorobie dwubiegunowej, łączna częstość objawów pozapiramidowych była zbliżona do placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8% dla placebo; epizod manii: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo).¹³

Natomiast w badaniach dotyczących leczenia depresji dwubiegunowej i ciężkich zaburzeń depresyjnych zaobserwowano wyższą częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo:

• W badaniach depresji dwubiegunowej: 8,9% dla kwetiapiny vs 3,8% dla placebo
• W badaniach ciężkich zaburzeń depresyjnych: 5,4% dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs 3,2% dla placebo
• U pacjentów w wieku podeszłym z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi: 9% dla kwetiapiny vs 2,3% dla placebo

Poszczególne działania niepożądane związane z układem pozapiramidowym (akatyzja, drżenia, dystonia, dyskineza i inne) występowały z częstością nieprzekraczającą 4% w żadnej z badanych grup.¹⁴

Zmiany masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo z ustalonymi dawkami (50-800 mg/dobę), średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg przy dawce 50 mg/dobę do 1,4 kg przy dawce 600 mg/dobę, w porównaniu do 0,2 kg w grupie placebo. Odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała ≥7% mieścił się w zakresie od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę.¹⁵

W badaniach długoterminowych zaobserwowano, że:

• W 6-tygodniowym badaniu porównującym leczenie skojarzone kwetiapiny z litem do kwetiapiny z placebo, większy odsetek pacjentów (8,0% vs 4,7%) w grupie otrzymującej kwetiapinę z litem uzyskał przyrost masy ciała ≥7%
• W długoterminowych badaniach zapobiegania nawrotom, średnie zwiększenie masy ciała podczas okresu otwartego wyniosło 2,56 kg, a do tygodnia 48 okresu randomizacji – 3,22 kg w grupie kwetiapiny, w porównaniu do 0,89 kg w grupie placebo

¹⁶

Inne aspekty bezpieczeństwa

W obszarze innych istotnych klinicznie parametrów bezpieczeństwa zaobserwowano:

• Incydenty naczyniowo-mózgowe: w badaniach u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją, odsetek działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych na 100 pacjentolat był wyższy u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów stosujących placebo
• Neutropenia: w kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii, częstość wystąpienia liczby neutrofili <1,5×10^9/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość neutropenii o nasileniu między ≥0,5 i <1,0×10^9/l była taka sama (0,2%) w obu grupach
• Zaburzenia funkcji tarczycy: leczenie kwetiapiną było związane ze zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonu tarczycy. Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny i 2,7% dla placebo. Znaczące klinicznie zmiany stężenia T3, T4 i TSH były rzadkie, a obserwowane zmiany nie powodowały objawowej niedoczynności tarczycy
• Zaćma/zmętnienie soczewki: w badaniach porównujących kwetiapinę (200-800 mg/dobę) z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych przez co najmniej 21 miesięcy, odsetek pacjentów z podwyższonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%)

Zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy było największe w pierwszych sześciu tygodniach terapii kwetiapiną, a podczas długoterminowego leczenia nie obserwowano dalszego spadku. W około 2/3 przypadków, przerwanie stosowania kwetiapiny wiązało się z normalizacją stężenia hormonów tarczycy, niezależnie od czasu trwania leczenia.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży oceniano w kilku kontrolowanych badaniach klinicznych:

• W 3-tygodniowym badaniu u pacjentów w wieku 10-17 lat z manią (n=284) wykazano skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo
• W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów w wieku 13-17 lat ze schizofrenią (n=222) również potwierdzono skuteczność kwetiapiny
• Natomiast w badaniu u dzieci i młodzieży z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej skuteczność nie została udowodniona

W badaniach tych leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą stopniowo zwiększano do dawek docelowych (400-600 mg/dobę w manii, 400-800 mg/dobę w schizofrenii).¹⁸

Wyniki badań wykazały:

• W badaniu dotyczącym manii średnia różnica w skali YMRS między kwetiapiną a placebo wyniosła -5,21 dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę, a wskaźniki odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniosły 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% dla placebo
• W badaniu dotyczącym schizofrenii średnia różnica w skali PANSS wyniosła -8,16 dla dawki 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę w porównaniu z placebo

Warto zauważyć, że w obu badaniach stosowanie wyższych dawek związane było z niższym wskaźnikiem odpowiedzi.¹⁹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u dzieci i młodzieży zaobserwowano:

• Wyższą częstość objawów pozapiramidowych w grupie kwetiapiny w porównaniu z placebo w badaniu schizofrenii (12,9% vs 5,3%) i manii (3,6% vs 1,1%)
• Większy przyrost masy ciała ≥7% w grupie kwetiapiny w porównaniu do placebo w schizofrenii i manii (17% vs 2,5%) oraz w depresji dwubiegunowej (13,7% vs 6,8%)
• Podobną częstość występowania myśli samobójczych w grupie kwetiapiny i placebo w schizofrenii i manii, z niewielkimi różnicami w grupie z depresją

W 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań klinicznych, przeprowadzonym u 380 pacjentów stosujących kwetiapinę w dawkach 400-800 mg/dobę, zaobserwowano zwiększenie ciśnienia tętniczego, apetytu, częstsze występowanie objawów pozapiramidowych oraz podwyższone stężenie prolaktyny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Znaczącą klinicznie zmianę masy ciała (wzrost BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego) zaobserwowano u 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.²⁰