Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aethoxysklerol 1% 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aethoxysklerol 1%

Aethoxysklerol 1% (10 mg/ml) zawierający lauromakrogol 400 jako substancję czynną został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego produktu leczniczego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na zwierzętach, produkt leczniczy Aethoxysklerol wykazał relatywnie niski profil toksyczności. Badania farmakologiczne bezpieczeństwa ujawniły specyficzne działanie na układ sercowo-naczyniowy, charakteryzujące się ujemnym chronotropizmem (zmniejszenie częstości akcji serca), ujemnym inotropizmem (zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego) oraz ujemnym dromotropizmem (spowolnienie przewodnictwa). Efektom tym towarzyszyło obniżenie ciśnienia krwi. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaobserwowano dodatkowe działania sprzyjające wystąpieniu arytmii przy równoczesnym podaniu innych środków do znieczulenia miejscowego, co może mieć znaczenie podczas zabiegów skleroterapii.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Aethoxysklerol zaobserwowano istotne zmiany histopatologiczne u zwierząt eksperymentalnych. U wszystkich badanych gatunków zwierząt wykazano zmiany histologiczne w jelitach, nadnerczach i wątrobie. Dodatkowo, u królików zmiany obejmowały również nerki. Charakterystycznym objawem było występowanie krwiomoczu, który obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt po podaniu lauromakrogolu 400.³

Szczegółowe badania na samcach szczurów wykazały, że przy dawkach 4 mg/kg masy ciała/dobę i wyższych, podawanych codziennie przez 7 kolejnych dni, obserwowano zwiększenie masy wątroby. Ponadto przy dawkach wynoszących 14 mg/kg/dobę i wyższych stwierdzono wzrost aktywności enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT/GPT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/GOT), co wskazuje na potencjalne hepatotoksyczne działanie lauromakrogolu 400 przy wyższych dawkach.⁴

Badania mutagenności

Lauromakrogol 400 został przebadany w obszernym zakresie testów mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Prawie wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki ujemne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego substancji. Jedyny wyjątek stanowił test in vitro, w którym lauromakrogol 400 prowadził do poliploidalności komórek ssaków (zwiększenia liczby zestawów chromosomów w komórkach). Pomimo tego pojedynczego wyniku pozytywnego, całościowa ocena nie wykazuje znaczącego klinicznego potencjału genotoksycznego produktu leczniczego, pod warunkiem jego stosowania zgodnie z zaleceniami.⁵

Działanie toksyczne na reprodukcję

Badania wpływu lauromakrogolu 400 na reprodukcję obejmowały szereg aspektów, w tym płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój pourodzeniowy. Wyniki tych badań można podsumować następująco:

• Wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodka: Codzienne dożylne podawanie lauromakrogolu 400 przez kilka tygodni nie wpływało na płodność samców ani samic szczurów, jak również nie zaburzało wczesnego rozwoju zarodka.⁶
• Działanie teratogenne: Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe płodu) lauromakrogolu 400 podawanego w okresie organogenezy.⁷
• Toksyczność dla zarodka i płodu: Zaobserwowano działania embriotoksyczne i fetotoksyczne manifestujące się zwiększoną śmiertelnością zarodków/płodów oraz zmniejszoną masą ciała płodów, jednakże efekty te występowały wyłącznie w zakresie dawek toksycznych dla matek. Sugeruje to, że toksyczność dla zarodka i płodu była prawdopodobnie wtórna do toksyczności matczynej.⁸
• Badania z ograniczonym czasem ekspozycji: W przypadku krótkiej ekspozycji ograniczonej do czterech kolejnych dni w trakcie organogenezy u królików, nie odnotowano ani działania toksycznego dla matek, ani działań embriotoksycznych czy fetotoksycznych.⁹
• Rozwój pourodzeniowy: Rozwój około- i pourodzeniowy, zachowanie oraz zdolności rozrodcze szczurów, których matki otrzymywały dożylnie lauromakrogol 400 co drugi dzień w późnym stadium ciąży oraz w okresie karmienia, nie wykazywały żadnych zaburzeń.¹⁰

Istotna obserwacja z badań przedklinicznych dotyczy również zdolności lauromakrogolu 400 do przenikania przez barierę łożyskową u szczurów, co może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania tego leku u kobiet w ciąży.¹¹