Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne leki immunosupresyjne, oznaczonej kodem ATC: L04AA18. Jako substancja o działaniu immunosupresyjnym ewerolimus wykazuje złożony mechanizm działania, który ukierunkowany jest głównie na hamowanie proliferacji limfocytów T oraz ich ekspansji klonalnej.¹

Mechanizm działania

Działanie ewerolimusu opiera się na hamowaniu wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego, który zostaje zainicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami. W warunkach fizjologicznych proces ten prowadzi do proliferacji komórek, jednak blokada tego sygnału przez ewerolimus skutkuje zatrzymaniem komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.²

Na poziomie molekularnym mechanizm działania ewerolimusu polega na tworzeniu kompleksu z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. W obecności tego kompleksu dochodzi do zahamowania fosforylacji kinazy p70 S6, która w normalnych warunkach jest stymulowana przez czynniki wzrostu. Proces fosforylacji znajduje się pod kontrolą białka określanego jako FRAP (znane również jako mTOR). Kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z białkiem FRAP, zaburzając jego funkcję. FRAP pełni kluczową rolę jako główne białko regulatorowe w procesach metabolizmu, wzrostu i proliferacji komórek. Zaburzenie czynności FRAP wyjaśnia mechanizm zatrzymania cyklu komórkowego wywołany przez ewerolimus.³

Istotną cechą ewerolimusu jest odmienny mechanizm działania w porównaniu z cyklosporyną. Badania niekliniczne z zastosowaniem przeszczepów allogenicznych wykazały, że połączenie ewerolimusu i cyklosporyny charakteryzuje się większą skutecznością niż stosowanie każdej z tych substancji oddzielnie.⁴

Zakres działania ewerolimusu jest szeroki i nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Wykazuje on ogólne działanie hamujące na stymulowaną przez czynniki wzrostu proliferację różnych typów komórek, zarówno krwiotwórczych, jak i niekrwiotwórczych, w tym komórek mięśni gładkich naczyń. Ta ostatnia właściwość ma szczególne znaczenie w kontekście patogenezy przewlekłego odrzucania przeszczepu, ponieważ proliferacja mięśni gładkich naczyń, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka, prowadzi do wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia. Badania niekliniczne z wykorzystaniem ewerolimusu wykazały skuteczne hamowanie tego procesu u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w przeszczepieniu nerki

Skuteczność i bezpieczeństwo ewerolimusu w przeszczepieniu nerki oceniano w kilku wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Dwa główne badania kliniczne III fazy (B201 i B251) oceniały ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji oraz kortykosteroidami u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Jako lek porównawczy zastosowano mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę. Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utratę przeszczepu, zgon lub utratę pacjenta dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych ewerolimus wykazał skuteczność nieodbiegającą istotnie od MMF.⁶

Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg na dobę, ewerolimus w dawce 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251 wskaźniki te wyniosły odpowiednio 17,1%, 20,1% i 23,5%.⁷

Jednym z istotnych obserwacji klinicznych było stwierdzenie zmniejszonej czynności przeszczepu allogenicznego ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji. Efekt ten występował częściej niż u pacjentów leczonych MMF, co wskazuje, że ewerolimus nasila działanie nefrotoksyczne cyklosporyny. Przeprowadzona analiza stężenia i farmakodynamiki leku wykazała, że możliwe jest zmniejszenie ekspozycji na cyklosporynę bez negatywnego wpływu na czynność nerek, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapeutycznej, pod warunkiem utrzymania minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi powyżej 3 ng/ml.⁸

Potwierdzenie tych wniosków uzyskano w dwóch kolejnych badaniach III fazy (A2306 i A2307), w których uczestniczyło odpowiednio 237 i 256 pacjentów. Badania te oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg (dawki początkowe, następnie dostosowywane w celu utrzymania docelowego stężenia minimalnego ≥3 ng/ml) w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę. W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez pogorszenia skuteczności terapeutycznej, jakkolwiek należy podkreślić, że badania te nie obejmowały grupy kontrolnej bez ewerolimusu.⁹

Badanie A2309 – duże wieloośrodkowe badanie kliniczne

Istotnych danych klinicznych dostarczyło wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy (A2309), obejmujące 833 biorców przeszczepu nerki de novo. Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• dwie grupy otrzymujące schematy leczenia z ewerolimusem w różnych dawkach w skojarzeniu z cyklosporyną w zmniejszonej dawce
• grupa otrzymująca standardowy schemat leczenia mykofenolanem sodu (MPA) z cyklosporyną

Leczenie w badaniu trwało 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci przed przeszczepieniem oraz w 4. dniu po przeszczepieniu otrzymali terapię indukcyjną bazyliksymabem. Dodatkowo, w razie potrzeby, po przeszczepieniu stosowano steroidy.¹⁰

Dawkowanie w grupach badanych wyglądało następująco:

• Ewerolimus w dawce początkowej 1,5 mg/dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych, następnie modyfikowanej od 5. dnia w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia we krwi w zakresie 3-8 ng/ml
• Ewerolimus w dawce początkowej 3 mg/dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych, następnie modyfikowanej od 5. dnia w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia we krwi w zakresie 6-12 ng/ml
• Mykofenolan sodu w dawce 1,44 g na dobę

Dawki cyklosporyny były dostosowywane w celu utrzymania określonych docelowych minimalnych stężeń we krwi. Wyniki badania wykazały, że skuteczność leczenia ewerolimusem w większej dawce była porównywalna z efektem mniejszej dawki, jednak ogólne bezpieczeństwo stosowania większej dawki było gorsze. Z tego względu nie zaleca się stosowania schematu z wyższymi dawkami ewerolimusu, a rekomendowane jest leczenie z zastosowaniem mniejszej dawki.¹¹