Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4 w wątrobie oraz w pewnym stopniu w ścianie jelita. Substancja ta jest również substratem dla wielolekowej pompy efluksowej – glikoproteiny P (PgP). Z tego powodu na wchłanianie i eliminację ewerolimusu mogą wpływać leki oddziałujące z CYP3A4 i/lub glikoproteiną P. Inhibitory glikoproteiny P mogą dodatkowo ograniczać wypływ ewerolimusu z komórek jelitowych, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia we krwi.¹

W warunkach in vitro wykazano, że ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Należy jednak podkreślić, że badania interakcji in vivo przeprowadzono bez jednoczesnego zastosowania cyklosporyny.²

Inhibitory CYP3A4/PgP i ich wpływ na ewerolimus

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub glikoproteiny P, chyba że potencjalne korzyści przewyższają związane z tym ryzyko. Inhibitory te mogą znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w organizmie, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.³

Do silnych inhibitorów CYP3A4/PgP należą m.in.:

• Ketokonazol – powoduje 15,3-krotne zwiększenie AUC i 4,1-krotne zwiększenie Cmax ewerolimusu⁴
• Inne azole przeciwgrzybicze (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol)
• Antybiotyki makrolidowe (telitromycyna, klarytromycyna)
• Nefazodon
• Inhibitory proteazy HIV (rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir)⁵

W przypadku umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP zaleca się szczególną ostrożność. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu z tymi lekami, należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz w razie potrzeby dostosować dawkowanie ewerolimusu. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich odstawieniu, należy kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.⁶

Do umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP należą:

• Erytromycyna – powoduje 4,4-krotne zwiększenie AUC i 2,0-krotne zwiększenie Cmax ewerolimusu⁷
• Imatynib – powoduje 3,7-krotne zwiększenie AUC i 2,2-krotne zwiększenie Cmax⁸
• Werapamil – powoduje 3,5-krotne zwiększenie AUC i 2,3-krotne zwiększenie Cmax⁹
• Cyklosporyna doustna – powoduje 2,7-krotne zwiększenie AUC i 1,8-krotne zwiększenie Cmax¹⁰
• Kannabidiol (inhibitor P-gp) – powoduje 2,5-krotne zwiększenie AUC i Cmax¹¹
• Flukonazol, diltiazem, nikardypina, dronedaron, amprenawir, fosamprenawir – choć nie przeprowadzono formalnych badań interakcji, spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na ewerolimus¹²

Należy również unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego lub innych pokarmów mogących wpływać na aktywność CYP3A4/PgP, gdyż mogą one znacząco zwiększać ekspozycję na ewerolimus.¹³

Induktory CYP3A4 i ich wpływ na ewerolimus

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Induktory te mogą prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia ewerolimusu w organizmie, co może negatywnie wpłynąć na skuteczność terapii.¹⁴

Do silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 należą:

• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC o 63% i Cmax o 58%¹⁵
• Ryfabutyna
• Leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital)
• Leki przeciwretrowirusowe (efawirenz, newirapina)
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹⁶

Podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 oraz po ich odstawieniu należy monitorować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca.¹⁷

Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus

Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie.¹⁸

Ewerolimus może wpływać na stężenie i działanie następujących leków:

• Oktreotyd – jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47-krotne zwiększenie Cmin oktreotydu¹⁹
• Cyklosporyna – ewerolimus wywiera nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji²⁰
• Statyny (atorwastatyna, prawastatyna) – podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę tych leków, ewerolimusu ani na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Należy jednak zachować ostrożność przy ekstrapolacji tych wyników na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA i monitorować pacjentów pod kątem możliwości wystąpienia rabdomiolizy oraz innych działań niepożądanych charakterystycznych dla statyn.²¹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia produktem Aderolio może być mniej skuteczne. Podczas terapii ewerolimusem należy unikać podawania żywych szczepionek.²²

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że badania interakcji lekowych dla ewerolimusu przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży.²³

Interakcje ewerolimusu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego nie zawarto bezpośrednich informacji o interakcjach ewerolimusu z alkoholem, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania produktu Aderolio.

Spożywanie alkoholu podczas terapii ewerolimusem może wiązać się z następującymi potencjalnymi zagrożeniami:

• Alkohol jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak ewerolimus, co może prowadzić do konkurencji o enzymy wątrobowe i potencjalnie wpływać na metabolizm obu substancji
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane ewerolimusu, takie jak zmęczenie czy zaburzenia koncentracji
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie prowadzi do zmniejszenia stężenia ewerolimusu i obniżenia skuteczności leczenia
• Alkohol może dodatkowo zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi już zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na brak konkretnych danych klinicznych dotyczących interakcji ewerolimusu z alkoholem, zaleca się unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia produktem Aderolio, a w przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, pacjent powinien być świadomy potencjalnego ryzyka nasilenia działań niepożądanych.

Tabela interakcji ewerolimusu z innymi lekami