Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aderolio

Produkt leczniczy Aderolio (ewerolimus) wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na mechanizm działania oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Personel medyczny powinien zwrócić uwagę na szereg kwestii związanych z bezpieczeństwem podczas leczenia pacjentów tym lekiem immunosupresyjnym.¹

Immunosupresja i ryzyko zakażeń

Postępowanie w immunosupresji wymaga uwzględnienia dotychczasowych doświadczeń klinicznych. Ewerolimus był badany głównie w połączeniu z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem, takrolimusem i kortykosteroidami. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym, a połączenia ewerolimusu z innymi lekami immunosupresyjnymi nie zostały wystarczająco zbadane.²

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) w skojarzeniu z ewerolimusem, cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu serca (A2310) zaobserwowano zwiększoną częstość ciężkich, niekiedy zakończonych zgonem zakażeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy po transplantacji w grupie pacjentów, którzy otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.³

Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Szczególne zagrożenia to nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często wiążą się z wysokim stopniem immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych powikłań. Podczas diagnostyki różnicowej u pacjentów z obniżoną odpornością oraz pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi, lekarz powinien brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zakażeń. U pacjentów leczonych ewerolimusem odnotowano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem.⁴

W badaniach klinicznych dotyczących ewerolimusu zalecana była profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) u pacjentów po transplantacji, szczególnie tych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażeń oportunistycznych.⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C₀) oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Ze względu na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u tych pacjentów, należy kontrolować jego stężenie terapeutyczne po rozpoczęciu leczenia lub po modyfikacji dawki, aż do osiągnięcia stabilnego stężenia.⁶

Interakcje lekowe

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Dotyczy to takich leków jak pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna czy pochodne alkaloidów sporyszu. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych opisanych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla odpowiednich substratów CYP3A4.⁷

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub glikoproteiny P (PgP), takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna czy rytonawir, może prowadzić do zwiększenia stężenia ewerolimusu we krwi i generalnie nie jest zalecane, chyba że korzyści z takiego połączenia przewyższają potencjalne ryzyko.⁸

Podobnie, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i/lub PgP (jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina) nie jest zalecane bez uprzedniej analizy korzyści i ryzyka. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub PgP, zaleca się monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta, zarówno podczas ich stosowania, jak i po zakończeniu terapii tymi lekami. Może być konieczne dostosowanie dawki ewerolimusu.⁹

Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych

Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Ryzyko to wydaje się być bardziej związane z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż ze stosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Zaleca się regularne kontrolowanie pacjentów pod kątem nowotworów skóry oraz ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne, jak również stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych.¹⁰

Hiperlipidemia

Stosowanie ewerolimusu wraz z cyklosporyną w mikroemulsji lub takrolimusem u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się z podwyższonym ryzykiem hiperlipidemii, objawiającej się zwiększonym stężeniem cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Pacjenci leczeni ewerolimusem powinni być monitorowani pod kątem hiperlipidemii, a w razie jej wystąpienia zastosowane powinny być odpowiednie leki hipolipemizujące oraz modyfikacja diety.¹¹

Przed włączeniem leczenia ewerolimusem u pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści. Podobnej oceny wymaga kontynuacja leczenia ewerolimusem u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią.¹²

U pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub fibraty należy monitorować ryzyko rozwoju rabdomiolizy oraz innych działań niepożądanych opisanych w ChPL tych produktów leczniczych.¹³

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie ewerolimusu może wiązać się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI).¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby temu zapobiec, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza redukcję dawki cyklosporyny.¹⁵

W badaniu pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu ze standardową ekspozycją na takrolimus bez ewerolimusu.¹⁶

U wszystkich pacjentów zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych o znanym niekorzystnym wpływie na czynność nerek.¹⁷

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiąże się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to wzrasta przy wyższych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), opisywano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem, ustępujące po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI.¹⁸

Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów nie zostały ustalone. Należy regularnie kontrolować występowanie białkomoczu u pacjentów otrzymujących Aderolio.¹⁹

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Opisywano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, mogące prowadzić do utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji.²⁰

Zaburzenia gojenia się ran

Podobnie jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, które mogą wymagać dodatkowej interwencji chirurgicznej.²¹

U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego typu jest torbiel limfatyczna, występująca częściej u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa i pokrewne zespoły

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.²³

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas stosowania leków immunosupresyjnych, w tym ewerolimusu, mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów leczonych Aderolio.²⁴

Choroby śródmiąższowe płuc

U pacjentów leczonych ewerolimusem należy rozważyć rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ILD) w przypadku występowania objawów wskazujących na infekcyjne zapalenie płuc, ale nieodpowiadających na antybiotykoterapię, oraz u pacjentów, u których wyniki badań wykluczyły infekcyjne, nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem przyczyny.²⁵

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, które zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku, z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez. Odnotowano jednak również przypadki zakończone zgonem.²⁶

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Wykazano, że ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy u biorców przeszczepów. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi.²⁷

Niepłodność mężczyzn

W literaturze medycznej opisywano przypadki odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ze względu na to, że badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy rozważać jako potencjalne ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.²⁸

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Produkt Aderolio zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.²⁹