Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu

Ewerolimus, substancja czynna produktu leczniczego Aderolio, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania u pacjentów po przeszczepieniach narządów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania tej substancji, a także jej zachowanie w specyficznych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, ewerolimus osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax) w ciągu 1-2 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki ewerolimusu jest proporcjonalność stężenia we krwi do zastosowanej dawki w zakresie od 0,25 do 15 mg u pacjentów po przeszczepieniach. W przypadku tabletki do sporządzania zawiesiny, względna biodostępność w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07), co określono na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie produktu Aderolio wraz z bogatotłuszczowym posiłkiem znacząco modyfikuje parametry farmakokinetyczne ewerolimusu. Obserwuje się zmniejszenie wartości Cmax o 60% oraz wartości AUC o 16%. Ze względu na te istotne różnice, zaleca się zachowanie konsekwencji w sposobie przyjmowania leku – należy go przyjmować zawsze albo z posiłkiem, albo bez jedzenia, aby zminimalizować zmienność wchłaniania.³

Dystrybucja

Dystrybucja ewerolimusu w organizmie charakteryzuje się zmiennym stosunkiem stężeń pełna krew/osocze, który zależy od stężenia leku. W zakresie stężeń od 5 do 5000 ng/ml stosunek ten waha się od 17% do 73%. U zdrowych osób oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się leku w tkankach.⁴

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem dla enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, co ma istotne znaczenie dla interakcji lekowych. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów ewerolimusu:

• trzy metabolity powstałe przez wprowadzenie jednej grupy hydroksylowej
• dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu
• związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną

Wszystkie te metabolity zostały również zidentyfikowane w badaniach toksyczności na zwierzętach, jednak wykazują one około 100-krotnie mniejszą aktywność niż niezmieniony ewerolimus. Z tego powodu uznaje się, że to substancja macierzysta odpowiada za główny efekt farmakologiczny leku.⁵

Wydalanie

Badania z użyciem ewerolimusu znakowanego radioaktywnie u pacjentów po przeszczepieniu, którzy jednocześnie przyjmowali cyklosporynę, wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest droga pokarmowa – większość radioaktywności (80%) stwierdzano w kale. Jedynie niewielka ilość (5%) radioaktywności była wydalana z moczem. Warto podkreślić, że niezmienionego ewerolimusu nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale, co wskazuje na jego całkowitą biotransformację przed eliminacją z organizmu.⁶

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Profil farmakokinetyczny ewerolimusu wykazuje podobieństwo u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, którzy otrzymują lek dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, przed 4. dniem leczenia, z kumulacją leku we krwi do stężeń 2-3-krotnie wyższych niż po podaniu pierwszej dawki.⁷

Wartość tmax w stanie stacjonarnym wynosi 1-2 godziny po podaniu dawki. Zależnie od zastosowanej dawki, parametry farmakokinetyczne osiągają następujące wartości:

• dla dawki 0,75 mg dwa razy na dobę:
  • średnia wartość Cmax: 11,1 ± 4,6 ng/ml
  • średnia wartość AUC: 75 ± 31 ng·h/ml
  • średnia wartość Cmin: 4,1 ± 2,1 ng/ml
• dla dawki 1,5 mg dwa razy na dobę:
  • średnia wartość Cmax: 20,3 ± 8,0 ng/ml
  • średnia wartość AUC: 131 ± 59 ng·h/ml
  • średnia wartość Cmin: 7,1 ± 4,6 ng/ml

Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stabilna w pierwszym roku po przeszczepieniu. Istnieje znaczna korelacja między minimalnym stężeniem leku (Cmin) a całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94).⁸

Analiza populacyjna farmakokinetyki ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h z 27% zmiennością międzyosobniczą, a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l z 36% zmiennością międzyosobniczą. Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzeń czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę ewerolimusu, powodując zwiększenie ekspozycji na lek:

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – średnia wartość AUC jest 1,6-krotnie większa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby, a okres półtrwania wynosi 52 godziny
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – średnia wartość AUC jest 2,1-3,3-krotnie większa, a okres półtrwania wynosi 59 godzin
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – średnia wartość AUC jest 3,6-krotnie większa, a okres półtrwania wynosi 78 godzin

Wydłużony okres półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje opóźnienie w osiągnięciu stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym, co ma istotne znaczenie dla dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, określone przez klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min, nie wpływają na farmakokinetykę ewerolimusu. Oznacza to, że u pacjentów po przeszczepieniu nerki z różnym stopniem funkcjonowania przeszczepu, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku ze względu na parametry nerkowe.¹¹

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne prowadzono u 14 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo. Pacjenci ci otrzymywali ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkę dostosowywano indywidualnie, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem kolejnej dawki.¹²

W stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• minimalne stężenie ewerolimusu: 6,2 ± 2,4 ng/ml
• Cmax: 18,2 ± 5,5 ng/ml
• AUC: 118 ± 28 ng·h/ml

Wartości te są porównywalne z parametrami obserwowanymi u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne. U dzieci i młodzieży CL/F w stanie stacjonarnym wynosi 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji to 30 ± 11 godzin.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 70 lat zaobserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym, wynoszące 0,33% na rok. Jednak ta zmiana jest na tyle niewielka, że nie uznaje się za konieczne dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Grupy etniczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras. Ta różnica może wymagać uwzględnienia przy dostosowywaniu dawki u tych pacjentów.¹⁵

Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Badania kliniczne wykazały istotną korelację między minimalnym stężeniem ewerolimusu a odpowiedzią kliniczną oraz występowaniem działań niepożądanych. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego odrzucania jest mniej wyraźny.¹⁶

Nie wykazano natomiast korelacji między zwiększoną ekspozycją na ewerolimus a takimi działaniami niepożądanymi jak małopłytkowość, co sugeruje istnienie „okna terapeutycznego”, w którym korzyści przeważają nad ryzykiem.¹⁷

Korelacja między minimalnym stężeniem ewerolimusu a odpowiedzią kliniczną

¹⁸

Powyższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące korelacji między minimalnym stężeniem ewerolimusu a odpowiedzią kliniczną u pacjentów po przeszczepieniu różnych narządów. Wyraźnie widać, że wyższe stężenia minimalne leku wiążą się z mniejszym ryzykiem odrzucania przeszczepu, przy jednoczesnym niewielkim wzroście ryzyka małopłytkowości. Dane te stanowią podstawę do indywidualizacji dawkowania ewerolimusu w celu osiągnięcia optymalnego efektu terapeutycznego przy minimalizacji działań niepożądanych.¹⁹