Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne ewerolimusu dostarczają istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, obejmujących ocenę toksyczności narządowej, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Analizy przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, co pozwoliło na wszechstronną ocenę profilu bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność narządowa

Układ rozrodczy stanowił jeden z głównych narządów docelowych dla toksycznego działania ewerolimusu u kilku gatunków zwierząt. W badaniach zaobserwowano istotne zmiany zarówno w męskim, jak i żeńskim układzie rozrodczym, obejmujące zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszoną zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy.²

W badaniach na szczurach dodatkowo odnotowano zmiany w płucach, manifestujące się zwiększeniem liczby makrofagów pęcherzykowych, oraz w oczach w postaci zmętnień przednich szwów soczewki.³

Wpływ ewerolimusu na nerki był stosunkowo niewielki i ograniczał się do:

• nasilenia związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych u szczurów⁴
• nasilenia współistniejących zmian chorobowych u myszy⁵

Co istotne, badania na małpach i świniach miniaturowych nie wykazały toksycznego działania ewerolimusu na tkanki nerkowe.⁶

Nasilenie chorób towarzyszących

Badania przedkliniczne wykazały, że ewerolimus może nasilać samoistnie występujące choroby towarzyszące u zwierząt laboratoryjnych. Obserwowano następujące efekty:

• przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp
• zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego u świń miniaturowych
• zmiany skórne u myszy i małp⁷

Efekty te występowały głównie przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe. Wyjątek stanowiły zmiany obserwowane u szczurów, które pojawiały się przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna, co wynikało z dużej dystrybucji substancji do tkanek u tego gatunku.⁸

Interakcje z cyklosporyną

Jednoczesne podawanie cyklosporyny z ewerolimusem skutkowało zwiększeniem ekspozycji na ewerolimus, co prowadziło do nasilenia jego toksyczności. U szczurów nie zaobserwowano nowych narządów docelowych dla toksycznego działania leku przy tej kombinacji. Natomiast u małp odnotowano wystąpienie krwotoków i zapalenia tętnic w kilku narządach.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Wpływ ewerolimusu na płodność samców szczura był zależny od dawki:

• dawki od 0,5 mg/kg m.c. i większe powodowały zmiany morfologii jąder
• dawka 5 mg/kg m.c. (mieszcząca się w zakresie terapeutycznym) prowadziła do:
  • zmniejszenia ruchliwości nasienia
  • redukcji liczby plemników
  • obniżenia stężenia testosteronu we krwi

Te niekorzystne zmiany skutkowały zmniejszeniem płodności samców, jednak były one odwracalne.¹⁰

Chociaż ewerolimus nie wpływał na płodność samic, wykazano, że substancja ta przenika przez barierę łożyska i może wywoływać szkodliwe działanie na zarodek i płód. U szczurów obserwowano toksyczność zarodkowo-płodową nawet przy ekspozycji systemowej poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się:

• zwiększoną śmiertelnością płodów
• zmniejszoną masą ciała płodów
• zwiększoną częstością zmian w obrębie kośćca przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg m.c.
• wadami rozwojowymi, w tym rozszczepem mostka przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg m.c.

¹¹

W badaniach na królikach działanie embriotoksyczne ewerolimusu prowadziło do zwiększenia częstości późnych resorpcji płodów.¹²

Genotoksyczność i kancerogeneza

Kompleksowe badania genotoksyczności nie wykazały klastogennego ani mutagennego działania ewerolimusu, co wskazuje na niski potencjał wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.¹³

Długoterminowe 2-letnie badania kancerogenności przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały potencjału rakotwórczego ewerolimusu, nawet przy zastosowaniu najwyższych dawek, które przewyższały szacowaną ekspozycję terapeutyczną u ludzi:

• u myszy – dawki 8,6-krotnie większe niż szacowana ekspozycja terapeutyczna u ludzi
• u szczurów – dawki 0,3-krotnie większe niż szacowana ekspozycja terapeutyczna u ludzi

¹⁴