Działania niepożądane leku Aderolio – szczegółowa analiza ryzyka klinicznego

Ewerolimus, substancja czynna produktu leczniczego Aderolio, jest inhibitorem mTOR stosowanym w leczeniu immunosupresyjnym u pacjentów po przeszczepieniach narządów. Jak każdy lek immunosupresyjny, wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego. Niniejsze opracowanie przedstawia kompleksowe omówienie profilu bezpieczeństwa leku Aderolio w oparciu o dane z badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu został ustalony na podstawie analizy danych z wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów po przeszczepieniach. Badania te obejmowały 2497 pacjentów po przeszczepieniu nerki, 1531 pacjentów po przeszczepieniu serca oraz 719 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Istotną informacją jest to, że ewerolimus był stosowany w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami.²

Ważne jest, aby zauważyć, że występowanie działań niepożądanych może zależeć od zastosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego, szczególnie od stopnia i czasu trwania immunosupresji. W przypadku stosowania ewerolimusu z cyklosporyną zaobserwowano, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało częściej u pacjentów otrzymujących pełną dawkę cyklosporyny w porównaniu do grupy kontrolnej. Co istotne, ogólna częstość występowania działań niepożądanych zmniejszała się po redukcji dawki cyklosporyny.³

Najczęstsze działania niepożądane

Na podstawie danych z badań klinicznych zidentyfikowano najczęściej występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem ewerolimusu. Do najczęstszych należą: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy de novo, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęki obwodowe oraz zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy).⁴

Wybrane istotne działania niepożądane

Szczególną uwagę należy zwrócić na kilka specyficznych działań niepożądanych, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne:

• Wpływ na płodność męską: Badania niekliniczne wykazały, że ewerolimus może zaburzać spermatogenezę. Istnieją doniesienia o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Należy więc uwzględnić potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem Aderolio.⁵
• Nowotwory złośliwe: W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 3256 pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi przez co najmniej rok, u 3,1% rozwinęły się nowotwory złośliwe. Wśród nich u 1,0% pacjentów wystąpiły złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne.⁶
• Śródmiąższowa choroba płuc: U pacjentów leczonych rapamycyną i jej pochodnymi, w tym ewerolimusem, raportowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc i/lub zwłóknienia o etiologii niezakaźnej. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Większość przypadków ustępowała po przerwaniu podawania ewerolimusu i/lub wprowadzeniu terapii glikokortykosteroidami.⁷

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu

Po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu zidentyfikowano dodatkowe działania niepożądane, które nie były w pełni rozpoznane podczas badań klinicznych. Ze względu na charakter spontanicznych zgłoszeń i brak możliwości określenia wielkości populacji, częstość tych działań niepożądanych jest nieznana. Należą do nich:⁸

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niedobór żelaza⁹
• Zaburzenia naczyniowe: leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny¹⁰
• Zaburzenia układu oddechowego: proteinoza pęcherzyków płucnych¹¹
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: erytrodermia¹²

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu u dzieci i młodzieży opierają się na danych zebranych przez 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki oraz 24 miesiące po przeszczepieniu wątroby w tej grupie wiekowej.¹³

Szczegółowa tabela działań niepożądanych leku Aderolio

Poniższa tabela przedstawia zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ewerolimusu, ich częstości występowania oraz charakterystykę kliniczną. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz częstości występowania.¹⁴

Działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń i piśmiennictwa po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu. Ze względu na charakter zgłoszeń spontanicznych, częstość tych działań niepożądanych jest nieznana.¹⁵

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na złożony profil działań niepożądanych leku Aderolio, niezbędne jest systematyczne monitorowanie pacjentów oraz szybkie reagowanie na pojawiające się objawy. Szczególną uwagę należy zwrócić na:¹⁶

1. Objawy infekcji, które mogą mieć nietypowy przebieg u pacjentów immunosupresyjnych
2. Parametry funkcji nerek i wątroby
3. Objawy ze strony układu oddechowego – szczególnie pod kątem śródmiąższowej choroby płuc
4. Profil lipidowy i glikemię
5. Morfologię krwi
6. Badania przesiewowe w kierunku nowotworów złośliwych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁷