Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Adalift, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania, rezultatów działania oraz skuteczności klinicznej w różnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku opiera się na procesie, w którym stymulacja seksualna prowadzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, prowadząc do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil jest skuteczny wyłącznie podczas stymulacji seksualnej i nie wywołuje erekcji przy jej braku.²

Wpływ inhibicji PDE5 na stężenie cGMP jest również obserwowany w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) wynika z relaksacji mięśni gładkich naczyń, co zwiększa przepływ krwi. Działanie to jest uzupełniane przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego zaopatrującego pęcherz oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność wobec PDE5

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec izoformy PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Tadalafil charakteryzuje się ponad 10000-krotnie silniejszym działaniem na PDE5 w porównaniu z PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymami występującymi w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}

Równie istotna jest selektywność tadalafilu wobec PDE3 (ponad 10000-krotnie większa wobec PDE5), enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego leku, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Tadalafil wykazuje także około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Dodatkowo, tadalafil działa ponad 10000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry hemodynamiczne i wzrok

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, tadalafil w porównaniu z placebo nie powodował istotnych klinicznie zmian ciśnienia tętniczego. Zaobserwowano jedynie niewielkie obniżenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Ponadto lek nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca.⁶

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok, w szczególności na zdolność rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy użyciu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella, nie wykazały istotnych zaburzeń. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (występowały u mniej niż 0,1% pacjentów).<sup data-drug="Adalift" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn. Były to: dwa badania trwające 6 miesięcy (z dawką 10 mg i 20 mg) oraz jedno badanie trwające 9 miesięcy (z dawką 20 mg). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo, że zmiany te miały istotne znaczenie kliniczne, jest niewielkie. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Trzy badania z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazały, że tadalafil stosowany doraźnie istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁹

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil istotnie poprawiał erekcję. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana do potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo było to jedynie 17%.¹⁰

Efektywność tadalafilu stosowanego raz na dobę została oceniona w trzech badaniach klinicznych z wykorzystaniem dawek 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, o różnym pochodzeniu etnicznym, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch głównych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:¹¹

• dla tadalafilu 5 mg: 57% i 67% (w dwóch badaniach)
• dla tadalafilu 2,5 mg: 50%
• dla placebo: 31% i 37% (w dwóch badaniach)

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% dla tadalafilu 5 mg, 46% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo.¹²

Warto podkreślić, że u większości pacjentów biorących udział w tych trzech badaniach występowała prawidłowa odpowiedź w przypadku wcześniejszego zażywania inhibitorów PDE5 stosowanych doraźnie. W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu 5 mg stosowanego raz na dobę, wobec 52% w grupie placebo.¹³

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego została oceniona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia. Poprawa wyników wyrażona w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, podczas gdy w grupach placebo osiągnięto wyniki -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2.¹⁴

Istotne jest, że poprawa wyników w skali IPSS obserwowana była już po pierwszym tygodniu leczenia. W jednym z badań, w którym jako aktywny lek porównawczy stosowano tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:¹⁵

• dla tadalafilu 5 mg: -6,3
• dla tamsulozyny 0,4 mg: -5,7
• dla placebo: -4,2

W jednym z badań oceniano równoczesną poprawę zaburzeń erekcji oraz zmniejszenie nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których współwystępowały oba schorzenia. W tym badaniu poprawa erekcji mierzona za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function) oraz poprawa w skali IPSS wynosiła odpowiednio 6,5 i -6,1 dla tadalafilu 5 mg oraz 1,8 i -3,8 dla placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 71,9% w grupie tadalafilu 5 mg wobec 48,3% w grupie placebo.¹⁶

Długoterminową skuteczność oceniono w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁸

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:¹⁹

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• placebo

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307) i -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538). Ponadto, nie wykazano skuteczności w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu.²⁰

Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²¹

Należy zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²²