Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W analizie interakcji tadalafilu z innymi substancjami leczniczymi wykorzystano badania przeprowadzone przy dawkach 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy zastosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol (200 mg/dobę) powoduje dwukrotny wzrost ekspozycji (AUC) na tadalafil (10 mg) oraz zwiększenie Cmax o 15% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg/dobę) ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Inhibitor proteazy – ritonawir (200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg), nie powodując zmian Cmax³.

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie istnieje ryzyko zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych⁴.

Nośniki w dystrybucji tadalafilu

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje zatem możliwość wystąpienia interakcji lekowych związanych z hamowaniem funkcji tych nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć stopień tego obniżenia nie jest dokładnie określony⁶.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Adalift jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Na podstawie wyników badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, stwierdzono, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, nie były natomiast wykrywane po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu⁹.

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może być związany z wystąpieniem objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W badaniach dotyczących interakcji, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie zaobserwowano podobnych działań w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki, którą następnie należy stopniowo dostosowywać¹².

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano potencjalne nasilanie hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej)¹³.

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków¹⁴.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z czterema grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od skuteczności kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, choć u większości z nich nie towarzyszyły temu objawy hipotensji¹⁵.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zazwyczaj niewielkie i prawdopodobnie pozbawione znaczenia klinicznego¹⁶. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni być jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych¹⁷.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁸.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo niewielkiego nasilenia tego efektu i braku znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych²⁰.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne następstwa takiego działania nie zostały dokładnie określone²¹.

Alkohol

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²².

W przeprowadzonych badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²³.

Po podaniu mniejszych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁴.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁵.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny ani R-warfaryny (substratów CYP2C9) i nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²⁶.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²⁷.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁸.

Interakcje z alkoholem

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjalne interakcje między tadalafilem a alkoholem. Jednoczesne przyjmowanie tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Analogicznie, nie zaobserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w osoczu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²⁹.

Szczególnie istotne jest to, że tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego powodowanego przez alkohol (w dawce 0,7 g/kg, odpowiadającej około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). U niektórych pacjentów obserwowano jednak zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne³⁰.

Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie stwierdzano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z częstością podobną do tej obserwowanej po spożyciu samego alkoholu. Co ważne, tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał negatywnego wpływu alkoholu na funkcje poznawcze³¹.

Należy zauważyć, że badania nad interakcją tadalafil-alkohol przeprowadzano w warunkach zapewniających maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny)³².

W podsumowaniu, tadalafil nie wykazuje istotnych interakcji farmakokinetycznych z alkoholem, jednak pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego i zawrotów głowy przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z większymi dawkami alkoholu.

Tabela interakcji