Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Acurenal

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa chinaprylu (substancji czynnej produktu leczniczego Acurenal) obejmowała szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych, które dostarczyły kompleksowych danych na temat profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach, stosując różne drogi podania leku. Po podaniu doustnym (p.o.) ustalono następujące wartości LD₅₀ (dawka powodująca śmierć 50% badanych zwierząt) dla chinaprylu:²

W przypadku chinaprylatu (aktywnego metabolitu chinaprylu) określono, że dawka śmiertelna po podaniu dożylnym dla szczurów wynosi >400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc., co stanowiło największe badane dawki tej substancji.^{400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc. (największe badane dawki chinaprylatu).”>3}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym chinapryl wykazał dobrą tolerancję u szczurów otrzymujących dawkę 200 mg/kg mc./dobę oraz u psów otrzymujących dawkę 125 mg/kg mc./dobę przez okres 2 tygodni. Przy zastosowaniu wyższych dawek (≥400 mg/kg u szczurów i ≥125 mg/kg u psów) obserwowano działania niepożądane w postaci podrażnienia przewodu pokarmowego oraz umiarkowanego zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi. Nasilenie tych efektów było zależne od wielkości podawanej dawki chinaprylu.⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań toksyczności przewlekłej (trwających powyżej 3 miesięcy) u zwierząt laboratoryjnych.⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu chinaprylu na płodność i reprodukcję przeprowadzono na szczurach. Podawanie chinaprylu w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg mc. na dobę samcom i samicom szczura przed parzeniem i w czasie ciąży nie wywoływało istotnych zmian w następujących parametrach:⁶

• Masa ciała zwierząt
• Apetyt
• Współczynnik płodności
• Parametry reprodukcyjne
• Rozwój płodów
• Przeżywalność młodych
• Zachowanie młodych

W badaniach oceniających wpływ chinaprylu na późną ciążę, poród i laktację, samicom szczurów podawano dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc. Nie zaobserwowano wpływu na przebieg porodu, rozwój noworodków oraz laktację samic. Jednakże odnotowano znaczące zmniejszenie masy ciała osesków karmionych mlekiem matki otrzymującej chinapryl.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie chinaprylu w mleku samic stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania leku.⁸

Dodatkowe badania przeprowadzone na królikach wykazały toksyczny wpływ chinaprylu na płód.⁹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego chinaprylu przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano dawki od 75 do 100 mg/kg mc. na dobę przez okres 104 tygodni. Zastosowane dawki były około 50-60 razy większe w stosunku do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.). W tych badaniach chinapryl nie wykazał działania rakotwórczego, z wyjątkiem obserwacji u samic szczurów otrzymujących największą dawkę, u których stwierdzono zwiększoną częstość występowania:¹⁰

• Chłoniako-naczyniaków krezki – nowotwory wywodzące się z tkanki limfatycznej i naczyniowej
• Tłuszczaków – łagodne nowotwory tkanki tłuszczowej

Potencjał mutagenny chinaprylu i jego aktywnego metabolitu – chinaprylatu – oceniano w testach in vitro. Zarówno chinapryl, jak i chinaprylat nie wykazały działania mutagennego w teście Ames’a (oceniającym zdolność do wywoływania mutacji w DNA bakterii) oraz w testach mutacji genetycznych.¹¹