Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Accordeon 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Accordeon

Dane przedkliniczne dotyczące oksykodonu chlorowodorku, substancji czynnej leku Accordeon, dostarczają istotnych informacji na temat jego bezpieczeństwa w zakresie wpływu na rozrodczość, potencjału rakotwórczego oraz mutagenności. Kompleksowe badania przedkliniczne są kluczowym elementem oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowy

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów obu płci przy dawkach nieprzekraczających 8 mg/kg masy ciała. Również nie zaobserwowano indukcji wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg i u królików przy dawkach sięgających 125 mg/kg masy ciała.²

Jednakże, podczas szczegółowej analizy pojedynczych płodów króliczych zaobserwowano statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania wad rozwojowych, takich jak zwiększona liczba kręgów przedkrzyżowych (27) oraz dodatkowe pary żeber. Warto podkreślić, że podczas oceny całych miotów, zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 stwierdzono wyłącznie w grupie królików otrzymujących oksykodon w najwyższej dawce 125 mg/kg – dawce powodującej jednocześnie ciężką toksyczność u ciężarnych samic.³

Badania rozwoju przed- i poporodowego

W badaniach oceniających rozwój przed- i poporodowy u szczurów, zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała w pokoleniu F1 przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Efekt ten wystąpił przy dawkach, które powodowały również zmniejszenie masy ciała matek oraz ograniczenie ilości spożywanej przez nie karmy. Na podstawie badań ustalono poziom NOAEL (no observed adverse effect level – poziom niewywołujący obserwowanych działań niepożądanych) na 2 mg/kg masy ciała. Istotnym jest fakt, że nie zaobserwowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego oraz zmysłowego potomstwa, jak również na ich wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne.⁴

Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad około- i poporodowym rozwojem szczurów, gdzie zaobserwowano u matek spadek masy ciała oraz zmniejszenie ilości spożywanej karmy przy dawkach ≥ 2 mg/kg/dobę. Masa ciała potomstwa F1 była niższa w grupie, gdzie matki otrzymywały 6 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na właściwości fizyczne, odruchy, parametry rozwoju zmysłów ani wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne u potomstwa F1. Ustalono NOAEL dla pokolenia F1 na poziomie 2 mg/kg/dobę (na podstawie masy ciała), przy czym działania niepożądane obserwowano przy dawce 6 mg/kg/dobę. W żadnym z przeprowadzonych badań nie wykazano wpływu oksykodonu na pokolenie F2, niezależnie od zastosowanej dawki.⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano długoterminowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego oksykodonu. Decyzja o nieprowadzeniu takich badań na zwierzętach była uzasadniona bogatym doświadczeniem klinicznym ze stosowaniem tej substancji.⁶

Potencjał mutagenny

Wyniki kompleksowych badań in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na organizm ludzki jest minimalne lub nie występuje w ogóle, szczególnie przy uwzględnieniu ogólnoustrojowych stężeń substancji osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych.⁷

W szczegółowych badaniach wykazano, że oksykodon:

• Nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności⁸
• Nie wykazywał genotoksyczności w badaniu mikrojądrowym in-vivo przeprowadzonym na myszach⁹
• Dał pozytywną odpowiedź w teście in vitro mysiego chłoniaka, ale wyłącznie w obecności aktywatora metabolicznego (frakcji S9 wątroby szczura) i po podaniu dawki przekraczającej 25 mg/ml¹⁰

Przeprowadzono również dwie próby oceniające potencjał oksykodonu do wywoływania aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

• W pierwszej próbie bez aktywacji metabolicznej wynik był negatywny, natomiast wynik pozytywny uzyskano w próbie z wykorzystaniem aktywatora S9, ale tylko w punkcie czasowym po 24 godzinach. Pomiary w pozostałych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji dały wyniki negatywne¹¹
• W drugiej próbie oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem, jak i bez zastosowania aktywacji metabolicznej, niezależnie od punktu czasowego pomiaru¹²

Całościowa ocena wyników badań mutagenności sugeruje, że oksykodon nie stanowi istotnego zagrożenia genotoksycznego w warunkach terapeutycznego stosowania u ludzi.