Właściwości farmakokinetyczne leku Accordeon – wprowadzenie

Oksykodon, substancja czynna produktu leczniczego Accordeon, charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym, sięgającą nawet 87%, co stanowi znaczącą przewagę w porównaniu z morfiną, której biodostępność wynosi około 30%. Okres półtrwania oksykodonu wynosi około 3 godziny. Substancja ta podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstają głównie noroksykodon i oksymorfon. Warto zaznaczyć, że pomimo pewnych właściwości przeciwbólowych oksymorfonu, jego niskie stężenie w osoczu sprawia, że nie ma on istotnego wpływu na farmakologiczne działanie oksykodonu.¹

Wchłanianie

Biodostępność względna produktu Accordeon w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z biodostępnością oksykodonu w formie o szybkim uwalnianiu. Istotną różnicę stanowi czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, który dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 3 godzin, natomiast dla formy o szybkim uwalnianiu 1-1,5 godziny. Co ważne, przy zachowaniu odpowiednich schematów dawkowania (co 12 godzin dla formy o przedłużonym uwalnianiu i co 6 godzin dla formy o szybkim uwalnianiu), zarówno maksymalne stężenia w osoczu, jak i wahania stężeń oksykodonu są porównywalne przy tych samych dawkach dobowych.²

Na maksymalne stężenie oksykodonu i stopień jego wchłaniania nie wpływa przyjmowanie tabletek po posiłku bogatym w tłuszcze. Należy jednak podkreślić, że tabletek nie wolno kruszyć ani rozgryzać, gdyż prowadzi to do zniszczenia właściwości przedłużonego uwalniania i w konsekwencji do szybkiego uwalniania oksykodonu.³

Dystrybucja

Całkowita biodostępność oksykodonu odpowiada w około dwóch trzecich pozajelitowemu podaniu. W stanie równowagi dynamicznej parametry farmakokinetyczne oksykodonu przedstawiają się następująco:

• Objętość dystrybucji wynosi 2,6 l/kg
• Wiązanie z białkami osocza wynosi 38%–45%
• Okres półtrwania wynosi od 4 do 6 godzin
• Klirens w osoczu wynosi 0,8 l/min

Dla oksykodonu w formie o przedłużonym uwalnianiu (Accordeon) okres półtrwania wynosi 4–5 godzin, a stan równowagi dynamicznej osiągany jest średnio po 1 dobie.⁴

Metabolizm

Oksykodon podlega intensywnym procesom metabolicznym poprzez liczne szlaki, prowadzące do powstania różnych metabolitów. Główne szlaki metaboliczne oksykodonu to:⁵

• N-demetylacja (za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4) do nieaktywnego noroksykodonu – jest to główny szlak metaboliczny
• O-demetylacja (za pośrednictwem CYP2D6) do aktywnego oksymorfonu – szlak o mniejszym znaczeniu

Warto zauważyć, że stosowanie innych produktów leczniczych może teoretycznie wpływać na powstawanie metabolitów oksykodonu. Głównymi metabolitami w krążeniu są noroksykodon i noroksymorfon.⁶

Właściwości farmakologiczne metabolitów

Noroksykodon charakteryzuje się bardzo słabym działaniem antynocyceptywnym w porównaniu z oksykodonem. Ulega on dalszemu utlenianiu, w wyniku którego powstaje noroksymorfon działający na receptory opioidowe. Pomimo stosunkowo dużego stężenia noroksymorfonu w krwioobiegu, wydaje się, że jego zdolność przenikania przez barierę krew-mózg jest ograniczona.⁷

Oksymorfon występuje w osoczu w niewielkich stężeniach i ulega dalszemu metabolizmowi do pochodnych glukuronidu i noroksymorfonu. Chociaż oksymorfon posiada właściwości przeciwbólowe, jego udział w działaniu przeciwbólowym po podaniu oksykodonu uważa się za klinicznie nieistotny.⁸

Pozostałe metabolity (α- i β-oksykodol, noroksykodol i oksymorfol) mogą być obecne w bardzo małych stężeniach i wykazują ograniczone przenikanie do mózgu w porównaniu z oksykodonem. Enzymy odpowiedzialne za redukcję ketonu i metaboliczny szlak glukuronidacji oksykodonu nie zostały jeszcze w pełni poznane.⁹

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny CYP2D6 może wpływać na farmakodynamikę oksykodonu. Opisano przypadki osłabionego działania przeciwbólowego oksykodonu u osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6. Co istotne, zarówno polimorfizm genetyczny, jak i interakcje leków modulujących aktywność CYP2D6 oraz CYP3A mają znaczący wpływ na przeciwbólową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.¹⁰

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity wydalane są z organizmu zarówno z moczem, jak i kałem. Ważną właściwością oksykodonu jest zdolność do przekraczania bariery łożyskowej oraz przenikania do mleka ludzkiego, co ma istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Wszystkie dostępne dawki produktu Accordeon (5, 10, 20, 40 i 80 mg) wykazują biorównoważność proporcjonalną do dawki pod względem ilości wchłanianej substancji czynnej. Dodatkowo, wszystkie dawki są porównywalne pod względem szybkości wchłaniania, co wskazuje na liniową farmakokinetykę oksykodonu w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększoną ekspozycję na oksykodon, co potwierdza pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC), które jest o 15% większe niż u młodych pacjentów. Fakt ten należy uwzględnić przy doborze dawki u pacjentów geriatrycznych.¹³

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce oksykodonu związane z płcią. Średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest średnio o 25% większe u kobiet niż u mężczyzn, nawet po uwzględnieniu skorygowanego wskaźnika masy ciała. Przyczyna tej różnicy pozostaje niewyjaśniona, ale może mieć wpływ na indywidualizację dawkowania.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce oksykodonu i jego metabolitów w porównaniu do osób zdrowych:¹⁵

• Maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu jest większe o około 50%
• Maksymalne stężenie noroksykodonu w osoczu jest większe o około 20%
• Wartość AUC dla oksykodonu jest większa o około 60%
• Wartość AUC dla noroksykodonu jest większa o około 60%
• Wartość AUC dla oksymorfonu jest większa o około 40%
• Okres półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu jest wydłużony o 1 godzinę

Te zmiany w farmakokinetyce należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce oksykodonu i jego metabolitów:¹⁶

Znaczne zwiększenie ekspozycji na oksykodon i noroksykodon oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu o 2,3 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazuje na konieczność dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów, aby uniknąć potencjalnej kumulacji leku i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.