Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna leku Abagat, wchodzi w interakcje z wieloma lekami i substancjami, co może mieć istotne konsekwencje kliniczne dla pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji, które należy uwzględnić podczas terapii dabigatranem.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem błonowego transportera P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększonego stężenia dabigatranu w osoczu, co zwiększa ryzyko krwawień. W przypadku terapii skojarzonej z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)

Liczne leki przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe i inne mogą silnie hamować aktywność P-gp, prowadząc do zwiększonej ekspozycji na dabigatran. Niektóre z tych interakcji są na tyle istotne, że jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.³

Ketokonazol zwiększa całkowite wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu około 2,4-krotnie po podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz około 2,5-krotnie po podawaniu dawek wielokrotnych (400 mg raz na dobę).⁴

Dronedaron powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁵

Na podstawie badań in vitro, podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu można spodziewać się w przypadku itrakonazolu i cyklosporyny.⁶

Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z kombinacją inhibitorów P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Takrolimus wykazuje hamujący wpływ na P-gp zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jednak nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących jego interakcji z dabigatranem. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory tego transportera.⁸

Werapamil zwiększa ekspozycję na dabigatran, ale efekt ten zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu. Największy wzrost ekspozycji obserwuje się po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (wzrost Cₘₐₓ o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten stopniowo się zmniejsza przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cₘₐₓ o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz przy podawaniu dawek wielokrotnych (wzrost Cₘₐₓ o około 1,6 razy i AUC o około 1,5 razy). Co istotne, nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie, co wynika z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach.⁹

Amiodaron w dawce pojedynczej 600 mg zwiększa wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja ta może wystąpić przez kilka tygodni po zaprzestaniu jego stosowania.¹⁰

Chinidyna podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg podczas równoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę zwiększa AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu odpowiednio o około 1,53 i 1,56 razy.¹¹

Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ.¹²

Tikagrelor podawany w dawce nasycającej 180 mg, a następnie 90 mg dwa razy na dobę zwiększa ekspozycję na dabigatran. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej tikagreloru z dabigatranem eteksylanem (w stanie stacjonarnym) zwiększa AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu odpowiednio o 1,49 i 1,65 razy. Naprzemienne podawanie (tikagrelor 2 godziny po dabigatranie) zmniejsza ten efekt do 1,27 i 1,23 razy odpowiednio, co jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.¹³

Pozakonazol wykazuje pewne działanie hamujące na P-gp, jednak interakcja z dabigatranem nie została przebadana klinicznie. Podczas jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność.¹⁴

Induktory P-glikoproteiny (P-gp)

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów P-gp może prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leczenia. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu z takimi lekami jak:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podawanie w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, prowadząc do ekspozycji zbliżonej do wartości referencyjnych po 7 dniach od zaprzestania podawania.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Substancje te wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), jednak ich interakcje z dabigatranem nie zostały zbadane.¹⁷

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna: W badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, w którym podawano jednocześnie dabigatran eteksylan z digoksyną, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁸

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁹

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i ich pochodne (fondaparynuks, desyrudyna)
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Leki hamujące agregację płytek: antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

Dane z badania RE-LY wykazały, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje około 2,5-krotny wzrost częstości występowania poważnych krwawień. Obserwacje te związane były głównie ze zmianą leczenia z jednego leku przeciwzakrzepowego na inny. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną podwajało ryzyko poważnych krwawień.²⁰

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²¹

Interakcje z lekami przeciwzapalnymi i przeciwpłytkowymi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): W trakcie jednoczesnego krótkotrwałego stosowania NLPZ w leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednakże podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²²

Klopidogrel: U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości pozostawały zasadniczo niezmienione. Jednak po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, parametry AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²³

Kwas acetylosalicylowy (ASA): Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego z dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg.²⁴

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH): Nie badano skojarzonego stosowania LMWH (np. enoksaparyny) z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowej terapii podskórnej enoksaparyną (40 mg raz na dobę) na dabigatran, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Zaobserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wcześniejszym leczeniu enoksaparyną, co przypisuje się efektowi przeniesienia enoksaparyny, jednak nie uznaje się tego za klinicznie istotne.²⁵

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI): W badaniu RE-LY zaobserwowano, że stosowanie SSRI lub SNRI powodowało wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych.²⁶

Wpływ leków modyfikujących pH żołądka

Pantoprazol: Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność dabigatranu.²⁷

Ranitydyna: Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywarło istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁸

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy tego układu w badaniach in vitro. Dlatego nie oczekuje się interakcji dabigatranu z innymi lekami związanych z mechanizmem cytochromu P450.²⁹

Populacja pediatryczna

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.³⁰

Interakcje leku Abagat z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe leków, w tym dabigatranu, co może zwiększać ryzyko krwawienia
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm i działanie wielu leków, w tym przeciwzakrzepowych
• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne dla pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• Alkohol może nasilać działanie niektórych leków stosowanych równocześnie z dabigatranem, co może prowadzić do niebezpiecznych interakcji

Zaleca się, aby pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem ograniczyli spożywanie alkoholu, a w przypadku konieczności jego spożycia, konsultowali się wcześniej z lekarzem prowadzącym.

Tabela interakcji leku Abagat