Właściwości farmakokinetyczne
Abagat 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej konwersji do dabigatranu, który stanowi aktywną formę leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest hydroliza proleku katalizowana przez esterazę. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie 0,5-2,0 godzin po przyjęciu leku. Natomiast w warunkach pooperacyjnych (1-3 godziny po zabiegu) zaobserwowano znacznie wolniejsze wchłanianie, z maksymalnym stężeniem osiąganym po około 6 godzinach, co wynika z wpływu znieczulenia ogólnego, porażenia perystaltyki przewodu pokarmowego oraz konsekwencji samego zabiegu chirurgicznego.²

Badania wykazały, że spowolnienie wchłaniania dotyczy głównie dnia operacji, natomiast w kolejnych dniach dabigatran wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 2 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku, ale wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia o 2 godziny.³

Wartości Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki. Należy zwrócić uwagę, że naruszenie integralności kapsułki z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) może znacząco zwiększyć biodostępność leku – o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym. Z tego względu kluczowe jest zachowanie nienaruszonych kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego wzrostu biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁴

Dystrybucja

Dabigatran wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji leku wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza całkowitą objętość wody ustrojowej i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁵

Metabolizm

Badania z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie wykazały, że po podaniu dożylnym lek jest wydalany głównie z moczem (85% dawki), a jedynie 6% dawki eliminowane jest z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od podania.⁶

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne (1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid), jednakże każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy zastosowaniu wysokoczułych metod analitycznych.⁷

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego. Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnym podaniu okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin i nie zależy od dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu.⁸

Okres półtrwania eliminacji

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek występuje zwiększona ekspozycja na dabigatran w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. W badaniach fazy I wykazano, że całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) oraz około 6 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min).⁹

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁰

Badania dotyczące hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazały, że w czasie 4-godzinnej sesji hemodializy (przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min) można usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu maleje wraz ze spadkiem jego stężenia w osoczu, natomiast sama dializa nie wpływa na stosunek PK/PD leku.¹¹

W badaniach klinicznych zaobserwowano istotny wpływ funkcji nerek na ekspozycję na dabigatran:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, a u 45,8% pacjentów CrCL mieścił się w zakresie >50-<80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia dabigatranu były średnio 2,29-krotnie (przed podaniem) i 1,81-krotnie (po podaniu) wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek.^50-12
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/min), a u 4,5% pacjentów umiarkowane zaburzenia (CrCL 30-50 mL/min). U tych pacjentów stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>13}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. Około 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL 30-50 mL/min.^50-14

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u osób w podeszłym wieku występuje zwiększenie wartości AUC o 40-60% oraz wzrost Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat.<sup data-drug="Abagat" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 15

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁶

Masa ciała

U pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie zaobserwowano wyraźnych różnic farmakokinetycznych. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 17}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu były średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest zalecana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć.¹⁸

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras i grup etnicznych (biała, czarna, pochodzenia latynoamerykańskiego, żółta).¹⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdziły to także badania in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie zaobserwowano interakcji między dabigatranem eteksylanem a atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) oraz diklofenakiem (CYP2C9).²⁰