Wnętrostwo – Patofizjologia i mechanizm

Wnętrostwo
Patofizjologia i mechanizm

Wnętrostwo (cryptorchidism) to najczęstsza wrodzona anomalia męskich narządów płciowych, charakteryzująca się brakiem obecności przynajmniej jednego jądra w mosznie, dotykająca około 3% donoszonych noworodków i 30% wcześniaków. Proces zstępowania jąder przebiega dwuetapowo: faza brzuszna (8-15 tydzień ciąży) i faza pachwinowo-mosznowa (25-35 tydzień), zależna od hormonów (INSL3, testosteron, DHT) oraz czynników anatomicznych (gubernaculum). Patogeneza wnętrostwa jest wieloczynnikowa, obejmując zaburzenia hormonalne (niedobór androgenów, upośledzone wydzielanie gonadotropin), anomalie gubernaculum, zmniejszone ciśnienie wewnątrzbrzuszne, mutacje genetyczne (np. HOXA10) oraz czynniki środowiskowe (ekspozycja na substancje estrogenne, palenie tytoniu, wcześniactwo). Wtórne uszkodzenia jąder rozpoczynają się już w drugim roku życia, obejmując uszkodzenie termiczne i zmiany histopatologiczne (zanik komórek Leydiga, degeneracja komórek Sertoliego, zwłóknienie okołokanalikowe), co prowadzi do upośledzenia spermatogenezy i steroidogenezy. Molekularne mechanizmy patogenezy obejmują zaburzenia szlaków sygnałowych Hedgehog, małych GTPaz oraz szlaku Piwi, a biomarkery takie jak MMP-17 i ADAMTS16 są powiązane z rozwojem wnętrostwa.

Definicja wnętrostwa

Wnętrostwo (łac. cryptorchidism) to najczęstsza wrodzona anomalia dotycząca męskich narządów płciowych, charakteryzująca się brakiem obecności przynajmniej jednego jądra w worku mosznowym. Stan ten może dotyczyć jednego jądra (jednostronne) lub obu jąder (obustronne), przy czym częściej obserwuje się zajęcie jądra prawego. Około 3% noworodków urodzonych o czasie i 30% wcześniaków płci męskiej rodzi się z niezstąpionym jądrem/jądrami. Stan ten wymaga dokładnej diagnostyki i odpowiedniego postępowania terapeutycznego, ponieważ nieleczone wnętrostwo może prowadzić do poważnych długoterminowych powikłań, takich jak zaburzenia płodności, rak jądra, skręt jądra, przepuklina pachwinowa oraz problemy psychologiczne¹.

Patofizjologia wnętrostwa

Proces zstępowania jąder jest złożonym mechanizmem, który rozpoczyna się w życiu płodowym i obejmuje szereg skomplikowanych procesów anatomicznych, hormonalnych i molekularnych. Dokładna etiologia wnętrostwa pozostaje nie w pełni wyjaśniona, a aktualne badania wskazują na wieloczynnikowe podłoże tego zaburzenia¹.

Rozwój jąder i normalny proces zstępowania

Jądra początkowo rozwijają się w jamie brzusznej płodu. W normalnych warunkach proces zstępowania jąder przebiega dwuetapowo¹:

Faza brzuszna (8-15 tydzień ciąży): Charakteryzuje się powiększeniem więzadła przeponowo-pachwinowego (gubernaculum) i regresją więzadła zawieszającego kranialnego. Jądro pozostaje w pobliżu przyszłego regionu pachwinowego, podczas gdy jama brzuszna płodu rośnie. Komórki Leydiga w jądrze wytwarzają hormon insulinopodobny 3 (INSL3), który stymuluje ogonową część gubernaculum do wzrostu i pogrubienia¹. Czynnik hamujący rozwój przewodów Müllera (AMH) może również odgrywać rolę w tej fazie, stymulując reakcję pęcznienia w gubernaculum².
Faza pachwinowo-mosznowa (25-35 tydzień ciąży): Obejmuje migrację gubernaculum i jądra z regionu pachwinowego do moszny. Nerw pachwinowo-udowy uwalnia peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), który tworzy gradient chemotaktyczny kierujący migracją. Ta faza jest bardziej złożona i podlega wpływowi androgenów, szczególnie testosteronu i dihydrotestosteronu (DHT)².

Mechanizmy patogenetyczne

Zaproponowano kilka potencjalnych mechanizmów patogenetycznych wyjaśniających występowanie wnętrostwa:

Czynniki anatomiczne

Nieprawidłowości gubernaculum: Gubernaculum testis to struktura łącząca dolną część osłonki pochwowej z podstawą moszny. Uważa się, że pomaga w zstępowaniu jąder poprzez poszerzanie kanału pachwinowego i kierowanie jądra do moszny. Anomalie tego połączenia mogą przyczyniać się do wnętrostwa¹.
Zmniejszone ciśnienie wewnątrzbrzuszne: Ciśnienie wewnątrzbrzuszne odgrywa istotną rolę w zstępowaniu jąder. Wpływ zmniejszonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego jest najbardziej znaczący podczas migracji przez kanał pachwinowy do moszny, prawdopodobnie w połączeniu z działaniem androgenów i drożnością wyrostka pochwowego².
Wrodzone anomalie anatomiczne: Włókniste pasma w kanale pachwinowym lub nieprawidłowy układ włókien mięśnia dźwigacza jądra mogą utrudniać proces zstępowania¹.

Czynniki hormonalne

Prawidłowe funkcjonowanie osi podwzgórze-przysadka-gonady jest niezbędne dla normalnego zstępowania jąder¹. Zaburzenia hormonalne mogą obejmować:

Niedobór androgenów: Absolutny (niskie stężenie) lub względny (zmniejszona wrażliwość tkanki docelowej) niedobór androgenów prowadzi do wnętrostwa, chociaż brzuszna część zstępowania jąder nie jest upośledzona. Znanych jest wiele przyczyn niedoboru androgenów, np. niedobór 5α-reduktazy lub mutacje receptora androgenowego¹.
Zaburzenia wydzielania gonadotropin: Badania wykazały, że u 78% chłopców z wnętrostwem przyczyną było upośledzone wewnątrzmaciczne wydzielanie gonadotropin. Z jednej strony, to upośledzenie oznaczało niedorozwój najądrza, a tym samym stan wnętrostwa gonady. Z drugiej strony, zmiany histologiczne jądra wynikające z upośledzonego wydzielania gonadotropin to zanik komórek Leydiga i zmniejszona liczba komórek rozrodczych¹.
Zaburzenia funkcji komórek Sertoliego i Leydiga: Wtórnie prowadzą do upośledzenia spermatogenezy i produkcji testosteronu².

Czynniki genetyczne

Liczne geny zostały powiązane z wnętrostwem, co sugeruje wieloczynnikowe przyczyny tej anomalii¹:

Mutacje genu HOXA10: Gen homeobox HOXA10 odgrywa kluczową rolę w regulacji zstępowania jąder i jego mutacje mogą być zaangażowane w wybranych przypadkach².
Zaburzenia chromosomalne: Wnętrostwo jest częstsze w niektórych aberracjach chromosomalnych i zespołach genetycznych, takich jak zespół Klinefeltera i zespół Pradera-Williego¹.
Mutacje genów związanych z osią podwzgórze-przysadka-gonady: Zaburzenia w obrębie tych genów mogą prowadzić do nieprawidłowego wydzielania hormonów lub zmniejszonej wrażliwości tkanek na hormony¹.

Czynniki środowiskowe

Różne czynniki środowiskowe mogą przyczyniać się do rozwoju wnętrostwa²:

Ekspozycja na substancje o działaniu estrogennym lub antyestrogennym: Dietylostilbestrol oraz ekspozycja na pestycydy zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem wnętrostwa².
Palenie tytoniu przez rodziców: Zarówno palenie przez matkę, jak i ojca może zwiększać ryzyko².
Czynniki okołoporodowe: Niska masa urodzeniowa i wcześniactwo są głównymi czynnikami ryzyka wnętrostwa¹.

Patogeneza zespołu dysgenezji jąder

Wnętrostwo, spodziectwo, rak jądra i niska jakość nasienia zbiorowo tworzą zespół dysgenezji jąder². Uważa się, że syndrom ten wynika ze szkodliwych czynników środowiskowych, które zakłócają programowanie embrionalne i rozwój gonad w życiu płodowym¹.

Wtórne uszkodzenia jąder

Wtórne uszkodzenie, wynikające z niekorzystnego położenia jądra, rozpoczyna się w drugim roku życia¹. Obejmuje ono:

Uszkodzenie termiczne: Jądra znajdują się w mosznie, ponieważ jest to chłodniejsza lokalizacja niż inne miejsca w ciele. Ta nieznaczna różnica temperatury ma dramatyczny wpływ na zdolność jądra do produkcji plemników niezbędnych do płodności. Efekt ten jest istotny nie tylko u dorosłych – wykazano, że jądra zaczynają tracić komórki produkujące plemniki bardzo wcześnie w życiu, jeśli nie znajdują się w mosznie¹.
Zmiany histopatologiczne: Charakterystyczne objawy uszkodzenia jąder w nieleczonym wnętrostwie to: zmniejszona liczba komórek Leydiga (wczesne objawy), degeneracja komórek Sertoliego, przetrwanie płodowych gonocytów i brak rozwoju dorosłych ciemnych spermatogoniów, brak rozwoju pierwotnych spermatocytów, zwłóknienie okołokanalikowe³.

Mechanizmy molekularne i biochemiczne

Zrozumienie molekularnych i biochemicznych mechanizmów leżących u podstaw wnętrostwa jest niezbędne dla pełnego poznania patogenezy tego zaburzenia.

Zaburzenia szlaków sygnałowych

W etiologię wnętrostwa zaangażowanych jest wiele szlaków sygnałowych²:

Szlak sygnałowy Hedgehog: Odkrycie, że geny szybko ewoluujące u gatunków z jądrami niezstępującymi są nadreprezentowane w szlaku sygnałowym Hedgehog, jest zgodne z kluczową rolą tego szlaku w wydzielaniu testosteronu i rozwoju jąder².
Małe GTPazy: Geny zawierające konwergentne/równoległe podstawienia u ssaków z jądrami niezstępującymi okazały się znacząco wzbogacone w terminy związane z małymi GTPazami. Małe GTPazy to duża rodzina przełączników molekularnych odgrywających kluczową rolę w różnych procesach komórkowych². Można przypuszczać, że małe GTPazy napędzają konwergentną ewolucję jąder niezstępujących u różnych ssaków, odgrywając ważną rolę w rozwoju gubernaculum poprzez miogenezę³.
Szlak Piwi: Ostatnie dane są zgodne z poglądem, że niepłodność spowodowana wnętrostwem wynikająca z utraty komórek rozrodczych jest konsekwencją zmian w szlaku P-element-induced wimpy testis (Piwi) i derepresji transpozonów².

Biomarkery i czynniki molekularne

Badania identyfikują pewne biomarkery molekularne związane z wnętrostwem¹:

Metaloproteaza MMP-17: Stężenie MMP-17 w osoczu jest podwyższone u chłopców z wnętrostwem i koreluje z HSP-70, podczas gdy poziomy MMP-3, IL-8 i HSP-70 pozostają niezmienione. Wyniki te wskazują, że MMP-17 i HSP-70 mogą być zaangażowane w patogenezę wnętrostwa i są zgodne z aktualną wiedzą, że wysoka temperatura ma negatywny wpływ na męskie gonady¹².
Metaloproteaza ADAMTS16: Pacjenci z niezstąpionym jądrem mają znacznie niższą ekspresję Adamts16, szczególnie w gubernaculum. Badania te podkreślają udział ADAMTS16 w wnętrostwie i potwierdzają dane uzyskane w modelach zwierzęcych¹.
Stres oksydacyjny: Patogeneza uszkodzenia DNA plemników u pacjentów z wnętrostwem może obejmować udział stresu oksydacyjnego w nasieniu, na co wskazuje stwierdzenie podwyższonych poziomów reaktywnych form tlenu (ROS)².

Wpływ stresu termicznego

Wnętrostwo to stan patologiczny o wieloczynnikowej patogenezie. Proces zstępowania jąder do moszny wydaje się być przerwany podczas embriogenezy, prowadząc do nieodwracalnych zmian w funkcjach komórkowych. Wyższa temperatura upośledza spermatogenezę i steroidogenezę poprzez stres oksydacyjny, co ostatecznie może prowadzić do męskiej niepłodności¹.

Konsekwencje mechanizmów patogenetycznych

Mechanizmy patogenetyczne wnętrostwa prowadzą do szeregu konsekwencji klinicznych, które mogą wpływać na zdrowie i jakość życia pacjentów.

Zaburzenia płodności

Wnętrostwo jest związane z niepłodnością męską w wieku dorosłym, głównie z powodu niskiej jakości nasienia, co można powiązać z zaburzeniami funkcji komórek Sertoliego i ich wpływem na funkcję komórek Leydiga². Mechanizmy prowadzące do zaburzeń płodności obejmują²:

Zaburzenia spermatogenezy: U mężczyzn, którzy mieli niezstąpione jądro, stwierdza się niższą liczbę plemników, gorszą jakość plemników i niższe wskaźniki płodności niż u mężczyzn, których jądra zstąpiły prawidłowo².
Wpływ temperatury: Prawidłowa spermatogeneza wymaga niższej temperatury występującej w mosznie. Wyższa temperatura wewnątrz ciała może upośledzić rozwój jąder i wpływać na produkcję zdrowych plemników, gdy chłopiec będzie starszy¹.
Opóźnione leczenie: Opóźnione leczenie zmniejsza płodność, która jest gorsza w przypadku obustronnego wnętrostwa³.
Anomalie najądrza: Dodatkowym czynnikiem przyczyniającym się do niepłodności jest wysoki odsetek anomalii najądrza u chłopców z wnętrostwem (ponad 90% w niektórych badaniach). Nawet po orchidopeksji mogą one wpływać na dojrzewanie i ruchliwość plemników w starszym wieku¹.

Zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów

Mężczyźni z wnętrostwem mają zwiększone ryzyko rozwoju raka jądra¹:

Względne ryzyko: Ryzyko względne wynosi 2-8x; wyższe ryzyko wiąże się z opóźnionym leczeniem, obustronnym wnętrostwem, dodatkowymi endokrynopatiami, nieprawidłowym kariotypem i jądrami wewnątrzbrzusznymi².
Wpływ lokalizacji: Ryzyko jest większe u mężczyzn, którzy mieli niezstąpione jądra zlokalizowane w obszarze brzucha niż u mężczyzn, którzy mieli niezstąpione jądra w pachwinie².
Wpływ czasu leczenia: Względne ryzyko raka jądra wynosi 2,2x przy naprawie przedpokwitaniowej w porównaniu z 5,4x przy naprawie popokwitaniowej³.
Mechanizm: Uważa się, że występuje przerwanie rozwoju komórek rozrodczych in utero. Komórki te często mają wygląd komórek raka in situ i mogą przechodzić transformację złośliwą¹.

Inne powikłania

Oprócz niepłodności i zwiększonego ryzyka nowotworu, wnętrostwo wiąże się z innymi potencjalnymi powikłaniami¹²:

Skręt jądra: Uważa się, że częstość występowania skrętu jądra jest wyższa w przypadku niezstąpionych jąder niż w normalnych jądrach mosznowych, choć istnieje niewiele solidnych dowodów².
Przepuklina pachwinowa: Większość przypadków prawdziwego wnętrostwa wiąże się z drożnym wyrostkiem pochwowym².
Problemy psychologiczne: Związane z brakiem jądra/jąder w mosznie i potencjalnymi obawami dotyczącymi wyglądu zewnętrznego¹.

Nabyte wnętrostwo

Nabyte wnętrostwo to stosunkowo niedawno rozpoznana odmiana wnętrostwa, która ma odrębny mechanizm patogenetyczny¹.

Mechanizm wstępowania jąder

Mechanizm wstępujących jąder pozostaje kontrowersyjną kwestią. Dominujący pogląd jest taki, że nabyte wnętrostwo występuje z powodu częściowej absorpcji gubernaculum, które tworzy część otrzewnej ściennej. Pozostałe włókna gubernaculum stale pociągają powrózek nasienny, uniemożliwiając proporcjonalne wydłużanie się powrózka nasiennego do wzrostu somatycznego, prowadząc do ponownego wstąpienia jądra¹.

Coraz więcej badań sugeruje jednak, że kluczowym czynnikiem w patogenezie nabytego wnętrostwa jest względna niewystarczalność długości powrózka nasiennego. Moszna stopniowo oddala się od okolicy pachwinowej wraz ze wzrostem dziecka. Jeśli długość powrózka nasiennego jest niewystarczająca, jądro może pozostać nieruchome, niezdolne do utrzymania stabilnej pozycji w mosznie, przemieszczając się z wysokiej pozycji mosznowej do okolicy pachwinowej².

Zmniejszona aktywność mięśnia dźwigacza jądra wynikająca z jego wrażliwości na androgeny w okresach wysokiej produkcji androgenów, zwłaszcza w niemowlęctwie i okresie dojrzewania, przyczynia się do zmniejszenia kurczliwości jądra, prowadząc do wstępowania jądra³.

Rola wzrostu dziecka

U niektórych chłopców normalne zstąpione jądro przy urodzeniu następnie wydaje się przemieszczać z powrotem do jamy brzusznej, gdy są oni w wieku od 4 do 10 lat. Stan ten nazywany jest nabytym niezstąpionym jądrem. Uważa się, że występuje on, gdy z nieznanych przyczyn powrózek nasienny przyłączony do jądra nie rośnie tak szybko jak reszta dziecka¹.

Podejrzewa się, że przyczyną nabytego wnętrostwa jest to, że powrózki nasienne, które łączą każde jądro z ciałem, nie rosną w tym samym tempie co reszta dziecka. Stosunkowo krótkie powrózki nasienne stopniowo wyciągają jądra z moszny do pachwiny².

Znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia

Wczesna diagnoza i leczenie wnętrostwa są niezbędne, aby zapobiec potencjalnym długoterminowym konsekwencjom wynikającym z mechanizmów patogenetycznych opisanych powyżej¹.

Optymalny czas interwencji

Aby uniknąć wtórnych uszkodzeń jąder, zaleca się wczesne leczenie¹. Obserwacja nie jest zalecana po ukończeniu pierwszego roku życia, ponieważ opóźnia leczenie, obniża wskaźnik powodzenia zabiegu chirurgicznego i prawdopodobnie upośledza spermatogenezę¹.

W przypadku braku samoistnego zstąpienia jądra do 6 miesiąca życia (skorygowanego dla wieku ciążowego), specjaliści powinni przeprowadzić zabieg w ciągu następnego roku³. Zabieg chirurgiczny powinien być wykonany między 6 a 18 miesiącem życia, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby po tym czasie jądro samoistnie zstąpiło³.

Wpływ czasu leczenia na wyniki

Wczesna orchidopeksja może zapobiec zmianom histopatologicznym w jądrze². Dowody histologiczne sugerują, że orchidopeksja powinna być wykonana w pierwszym roku życia (nie później niż w wieku 2 lat), aby chronić płodność².

W konsensusie nordyckim zalecano, aby chirurgia była leczeniem pierwszego rzutu, a chirurdzy dziecięcy i urolodzy powinni przeprowadzać zabieg w wieku 6-12 miesięcy³. Badania sugerują, że przyszła jakość nasienia w zajętym jądrze jest zagrożona, jeśli stan ten jest korygowany po ukończeniu przez dziecko dwóch lat².

Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych

Patogeneza wnętrostwa jest złożonym procesem obejmującym wielorakie czynniki genetyczne, hormonalne, anatomiczne i środowiskowe. Kluczowe elementy patogenezy obejmują¹:

Zaburzenia funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-gonady, prowadzące do niedoboru hormonów niezbędnych dla prawidłowego zstępowania jąder¹.
Nieprawidłowości gubernaculum testis, uniemożliwiające właściwe prowadzenie jądra do moszny¹.
Czynniki genetyczne, w tym mutacje genów regulujących rozwój i zstępowanie jąder².
Czynniki środowiskowe, które mogą zakłócać prawidłowy rozwój gonad w życiu płodowym².
Wtórne uszkodzenia jąder spowodowane wyższą temperaturą w pozamosznowej lokalizacji, które rozpoczynają się już w drugim roku życia¹.
Molekularne mechanizmy obejmujące zaburzenia szlaków sygnałowych, takich jak szlak Hedgehog i aktywność małych GTPaz².

Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla optymalizacji diagnostyki i leczenia wnętrostwa, co może prowadzić do zmniejszenia ryzyka długoterminowych powikłań, takich jak niepłodność i nowotwory jąder¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Cryptorchidism – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470270/
Cryptorchidism, the most prevalent congenital condition involving male genitalia, is characterized by the absence of at least one testicle from the scrotum; this often manifests unilaterally or bilaterally, with a higher frequency of involvement observed in the right testicle. […] Approximately 3% of full-term and 30% of premature male infants are born with undescended testicles, necessitating a nuanced understanding among healthcare professionals. […] Untreated cryptorchidism can lead to potential long-term complications such as fertility issues, testicular cancer, testicular torsion, inguinal hernias, and psychological impacts. […] If the testis has not descended by 6 months, surgical correction through orchiopexy is recommended to minimize risks and potential complications. […] Cryptorchidism can disrupt communication between the testes and the endocrine system, potentially leading to transient hormone deficiencies.
#1 Cryptorchidism: Practice Essentials, History of the Procedure, Problem
https://emedicine.medscape.com/article/438378-overview
Cryptorchidism is the most common genital problem encountered in pediatrics. Cryptorchidism literally means hidden or obscure testis and generally refers to an undescended or maldescended testis. Incidence rates are higher in boys who are born preterm, small for gestational age, or with birth weight under 2500 g. […] Despite more than a century of research, many aspects of cryptorchidism are not well defined and remain controversial. Understanding the abnormalities of morphogenesis and the molecular and hormonal milieu associated with cryptorchidism is critical to contemporary diagnosis and treatment of this extremely common entity. […] The etiology of cryptorchidism is multifactorial. Extensive research and clinical observations have elucidated some of the factors involved, but the exact mechanism of cryptorchidism has proved elusive.
#1 Pathology Outlines – Cryptorchidism
https://www.pathologyoutlines.com/topic/testiscryptorchidism.html
Testicular descent from initial position on abdominal wall is divided into 2 stages with abnormalities of migration thought to be associated with undescended testicle (Endocr Rev 2008;29:560) […] Testicular descent from initial position on abdominal wall is divided into 2 stages with abnormalities of migration thought to be associated with undescended testicle (Endocr Rev 2008;29:560) […] May be a component of testicular dysgenesis syndrome, which includes increased levels of testicular malignancy, poor semen quality and hypospadias […] Numerous genes implicated; lack of a clear association in human studies suggests multifactorial causes […] More common in preterm (30%) and low birth weight infants (Transl Pediatr 2016;5:233, J Urol 1999;161:1606) […] Associated with and increased risk in certain chromosomal abnormalities and genetic syndromes, such as Klinefelter and Prader-Willi syndrome (Lancet 2004;364:273)
#1
https://step1.medbullets.com/evidence/20610195
Cryptorchidism is a very common anomaly of the male genitalia, affecting 2%-4% of male infants and is more common in premature infants. There are two separate stages of testicular descent. The first stage occurs at 8-15 weeks’ gestation in the human fetus and is characterized by enlargement of the genito-inguinal ligament, or gubernaculum, and regression of the cranial suspensory ligament. The testis remains close to the future inguinal region as the fetal abdomen grows. Leydig cells in the testis produce insulin-like hormone 3, which stimulates the caudal gubernaculum to grow and become thicker. Mullerian inhibiting substance may have a role in the first phase of descent by stimulating the swelling reaction in the gubernaculum. The second phase of testicular descent requires migration of the gubernaculum and testis from the inguinal region to the scrotum, between 25 and 35 weeks’ gestation. The genitofemoral nerve releases calcitonin gene-related peptide, a neurotransmitter that provides a chemotactic gradient to guide migration. The exact cause of cyrptorchidism remains elusive.
#1 Pediatric Cryptorchidism Surgery: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/1017420-overview
The embryology of testis development is critical to understanding the most common theories formulated to explain cryptorchidism. […] Several potential explanations for the pathophysiology of cryptorchidism have been proposed, including gubernacular abnormalities, reduced intra-abdominal pressures, intrinsic testicular or epididymal abnormalities, and endocrine abnormalities, as well as anatomic anomalies (eg, fibrous bands within the inguinal canal or abnormal arrangement of the cremasteric muscle fibers). […] The gubernaculum testis is a structure that attaches the lower portion of the tunica vaginalis to base of the scrotum. The gubernaculum is thought to aid in testicular descent by widening the inguinal canal and guiding the testis down to the scrotum. Accordingly, it has been suggested that anomalies in this attachment may contribute to cryptorchidism.
#1 Cryptorchidism | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/20158
A normal hypothalamic-pituitary-gonadal axis is a prerequisite for normal testicular descent, as it coordinates hormonal signals necessary for the developmental process. […] The cause of cryptorchidism is often indeterminate in full-term infants, rendering it a common yet sporadic, idiopathic congenital abnormality. Experts believe that a combination of genetics, maternal factors, and environmental influences may disrupt the hormonal and physical processes that influence testicular development and descent. […] Cryptorchidism can disrupt communication between the testes and the endocrine system, potentially leading to transient hormone deficiencies. These hormonal imbalances may contribute to the failure of testicular descent and impede the development of the spermatogenic tissue, consequently compromising fertility.
#1 Cryptorchidism – Undescended Testicle
https://www.urology-textbook.com/cryptorchidism.html
An absolute (low concentration) or relative (reduced sensitivity of the target tissue) androgen deficiency leads to cryptorchidism, although the abdominal part of the testicular descent is not impaired. Many reasons for androgen deficiency are known, e.g., 5-reductase deficiency or mutations of the androgen receptor. Hormone treatment with HCG or GnRH leads to higher testosterone concentrations and has been a treatment option in cryptorchidism (see below). […] Cryptorchidism results in testicular damage with impaired germ cell development: persistence of fetal gonocytes and the lack of development of the adult dark spermatogonia (see pathology). Early orchidopexy can prevent histopathological changes. […] The reasons for the increased testicular cancer risk (1020 if untreated) are unclear. Testicular dysgenesis is a probable cause. The higher the testis position, the higher the risk of malignancy. Germ cell tumors usually develop after puberty. A testicular biopsy at the time of orchidopexy cannot judge the risk of tumors. The contralateral orthotopic testis is also at risk, but to a lesser extent.
#1 Pathogenesis and treatment of undescended testes – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6133752/
Impaired intrauterine gonadotropin secretion was the cause of cryptorchidism in 78% of cryptorchid boys studied. On the one hand, this impairment implied the underdevelopment of the epididymis and thus the cryptorchid state of the gonad. On the other hand, the histological alterations of the testis, due to impaired gonadotropin secretion were Leydig cell atrophy and an impairment in the number of the germ cells. The secondary damage, due to the unfavorable position, started during the second year of life. […] To avoid this damage, early treatment is highly recommended. Hormonal treatment with GnRH is the treatment of first choice. This treatment was successful in 60% of cryptorchid boys. An additional treatment of nonresponders with low doses of hCG increased the overall success rate to 80%. Six months after treatment, 14.5% of those successfully treated suffered a relapse.
#1 Epidemiology, Classification and Management of Undescended Testes: Does Medication Have Value in its Treatment? – Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology
https://jcrpe.org/articles/epidemiology-classification-and-management-of-undescended-testes-does-medication-have-value-in-its-treatment/doi/Jcrpe.883
Genetic, hormonal, and anatomical factors are believed to be involved in the etiology of undescended testes. […] Several factors including humoral and genetic components are involved in testicular descent. […] Although the exact etiology is still unknown, it is postulated that genetic, hormonal (hypothalamic-pituitary-gonadal axis dysfunction, congenital hypogonadotropic hypogonadism, testicular dysgenesis), and anatomical (short vas deferens and spermatic vessels) factors are involved. […] The higher prevalence of undescended testes in cases with Prader-Willi syndrome, Kallman syndrome, pituitary hypoplasia and anencephaly indicates the critical role of the hypothalamic-pituitary axis and it is suggested that the major cause of undescended testes is hypothalamic-pituitary axis dysfunction.
#1 Undescended Testicle | Children’s Hospital Pittsburgh
https://www.chp.edu/our-services/urology/conditions/undescended-testicle
An undescended testicle, sometimes called a cryptorchid testicle, is a common problem in young boys. The testicle originally forms in the back of the abdominal cavity, similar to the position of the ovaries in girls. Near the end of pregnancy, the testis begins to descend to the scrotum. A path is cleared for the testis by a structure called the processus vaginalis-essentially a groin or inguinal hernia. If the process is incomplete, the testicle might end up anywhere from inside the abdomen to just above the scrotum. Sometimes, the testis tries to descend but follows the wrong path and ends up in an „ectopic” location, usually not far from the scrotum. […] First, it is well known that testicles are in the scrotum because this is a cooler location than other places in the body. Something about this minor temperature difference seems to have a dramatic influence on the ability of the testicle to make sperm, needed for fertility. This effect is not only important in adults, however, it has been demonstrated that the testicles begin to lose the cells that make sperm very early in life if they are not in the scrotum.
#1 Plasma concentration of MMP-17 is elevated in boys with cryptorchidism and correlates with HSP-70 | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-84214-5
Cryptorchidism, the absence of one or both testicles in the scrotum, is the most common anomaly of genitourinary tract in males. The pathogenesis of undescended testes is unknown however the role of inflammation, tissue remodeling and oxidative stress is postulated. […] Our results demonstrate that MMP-17 and HSP-70 might be involved in pathogenesis of cryptorchidism and are in line with current knowledge that high temperature has a negative influence on male gonads. […] Cryptorchidism is a pathologic condition with multifactorial pathogenesis. The process of descending of the testes to the scrotum seems to be abrupted during embryogenesis leading to irreversible changes in cell functions. Higher temperature impairs spermatogenesis and steroidogenesis via oxidative stress which eventually may lead to male infertility.
#1
https://www.archivesofmedicalscience.com/Role-of-ADAMTS16-metalloproteinase-in-pathogenesis-r-nof-cryptorchidism,127240,0,2.html
The etiology of cryptorchidism is still not fully elucidated, but several hypotheses have been proposed. One of the latest concerns is the involvement of metalloproteinase ADAMTS16 in testis descent. […] The obtained data indicate that patients with undescended testis have significantly lower expression of Adamts16, especially in the gubernaculum. […] These studies highlight ADAMTS16 involvement in cryptorchidism and confirm data obtained in animal models.
#1 Undescended Testicles (Cryptorchidism) | Boston Children’s Hospital
https://www.childrenshospital.org/conditions/undescended-testes-cryptorchidism
Undescended testicles, also known as cryptorchidism, is a fairly common and normally painless congenital condition in which one or both of a baby’s testicles (testes) have not moved into the proper position. […] Experts have yet to identify any single cause of undescended testicles. The following factors may interfere with the normal descent and development of the testicles: Abnormal anatomy, Hormonal problems, Environmental influences. […] Undescended testicles can increase the risk of infertility. Normally, when the testicles are in the scrotum, theyâre about three to five degrees cooler than they would be if they remained inside the body’s abdominal cavity. The warmer temperatures inside the body may impair the development of the testicles and may affect the production of healthy sperm when the boy is older.
#1 Cryptorchidism – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Cryptorchidism
Cryptorchidism, also known as undescended testis, is the failure of one or both testes to descend into the scrotum. […] The testes begin as an immigration of primordial germ cells into testicular cords along the gonadal ridge in the abdomen of the early embryo. The interaction of several male genes organizes this developing gonad into a testis rather than an ovary by the second month of gestation. During the third to fifth months, the cells in the testes differentiate into testosterone-producing Leydig cells, and anti-Mullerian hormone-producing Sertoli cells. […] Maldevelopment of the gubernaculum or deficiency or insensitivity to either AMH or androgen can, therefore, prevent the testes from descending into the scrotum. […] An additional factor contributing to infertility is the high rate of anomalies of the epididymis in boys with cryptorchidism (over 90% in some studies). Even after orchiopexy, these may also affect sperm maturation and motility at an older age.
#1 Undescended testicle – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/undescended-testicle/symptoms-causes/syc-20351995
A testicle that doesn’t move down into its proper place in the scrotum before birth is called an undescended testicle. It’s also known as cryptorchidism (krip-TOR-kih-diz-um). […] The exact cause of an undescended testicle isn’t known. Genes, the health of the baby’s mother and other factors might have a combined effect. Together they may disrupt the hormones, physical changes and nerve activity that play roles in how the testicles develop. […] The testicles need to be slightly cooler than regular body temperature to develop and work well. The scrotum provides this cooler place. Complications of a testicle not being located where it’s supposed to be include: […] Men who’ve had an undescended testicle have a higher risk of testicular cancer. This disease often begins in testicle cells that make immature sperm. It’s not clear why these cells turn into cancer.
#1 Undescended testes: What general practitioners need to know
https://www1.racgp.org.au/ajgp/2019/january%E2%80%93february/undescended-testes
The exact pathophysiology of UDT is still an area of ongoing research, and there remains much controversy regarding the exact mechanisms leading to congenital and acquired UDT. […] Emerging evidence suggests that UDT represents a disruption in the hormonally controlled testicular descent in fetal life and is probably secondary to a disturbance of intrauterine hormonal function. […] Important risk factors identified include maternal smoking, family history of UDT, low birth weight and prematurity. […] Hormonal treatment with gonadotrophin-releasing hormone or human chorionic gonadotropin has been investigated but has not proven efficacious in promoting testicular descent. […] Some studies have shown an increased risk of malignancy in the contralateral testis in unilateral UDT. […] There is thought to be an interruption to development of the germ cells in utero. These cells often have the appearance of carcinoma in situ cells and can undergo a malignant transformation.
#1 The Undescended Testicle: Diagnosis and Management | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2000/1101/p2037.html/1000
Early diagnosis and management of the undescended testicle are needed to preserve fertility and improve early detection of testicular malignancy. […] Observation is not recommended beyond one year of age because it delays treatment, lowers the rate of surgical success and probably impairs spermatogenesis. […] Therapy for an undescended testicle should begin between six months and two years of age and may consist of hormone or surgical treatment. The success of either form of treatment depends on the position of the testicle at diagnosis. […] The rationale for treatment of the undescended testicle is the prevention of potential sequelae. The most common problems associated with undescended testicles are testicular neoplasm, subfertility, testicular torsion and inguinal hernia. […] It has been well documented that men with a history of undescended testicle have a higher-than-expected incidence of testicular germ cell cancers.
#1
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2024/07050/diagnoses_and_treatment_of_acquired_undescended.20.aspx
Acquired undescended testes were once considered a sporadic disease. […] The etiology of acquired undescended testes remains inconclusive, clinical diagnostic standards are unclear, and treatment approaches are still controversial. There is ongoing debate about the mechanism of testicular ascent. The prevailing view is that acquired undescended testes occur due to the partial absorption of the gubernaculum, which forms part of the parietal peritoneum. The residual gubernacular fibers continuously pull on the spermatic cord, preventing the spermatic cord from elongating proportionately to somatic growth, leading to a re-ascent of the testis. […] The etiology of acquired undescended testes is closely related to the continuous pull of the residual gubernacular fibers on the spermatic cord, which prevents the cord from extending proportionately to body growth.
#1 Undescended Testicle (Cryptorchidism) – Harvard Health
https://www.health.harvard.edu/a_to_z/undescended-testicle-a-to-z
An undescended testicle, also called cryptorchidism, is a testicle that has not moved down into the scrotum. Early in pregnancy, the testicles begin developing deep within the abdomen, influenced by several hormones. At 32 to 36 weeks’ gestation, the testicles begin to descend into the scrotum. […] An undescended testicle increases the risk of infertility (not being able to have children), testicular cancer, hernias, and testicular torsion (twisting). […] Some boys have a normal descended testicle at birth that then appears to move back up into the abdomen when they are between 4 and 10 years old. This condition is called an acquired undescended testicle. This is thought to occur when, for unknown reasons, the spermatic cord attached to the testicle does not grow as quickly as the rest of the child does.
#1 Undescended Testis | Pediatric Urology Book
https://pediatricurologybook.com/book/chapters/05-28_undescended-testis/
Undescended testis (UDT) refers to the state that the testicle is not located in the scrotum but in an abnormal location such as in the abdominal cavity of the groin. […] Normal testicular descent relies on an intact hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis. Although the exact etiology is still unknown, its genetic, hormonal (HPG axis dysfunction, congenital hypogonadism, testicular dysplasia), and anatomical (short vas deferens and spermatic vessels) factors are implicated. […] The rationale for hormonal therapy is based on the experimental results that undescended testicles result from an abnormality in the hypothalamus-pituitary-gonadal axis, testicular descent is regulated by male androgens, and high concentrations of active metabolites synthesized in the testes are involved in the pathogenesis of cryptorchidism. […] However, none of these factors was found to be solely responsible for the pathogenesis of undescended testis.
#1 Evaluation and Treatment of Cryptorchidism (2018) – American Urological Association
https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/cryptorchidism-guideline
Cryptorchidism or undescended testis (UDT) is one of the most common pediatric disorders of the male endocrine glands and the most common genital disorder identified at birth. The main reasons for treatment of cryptorchidism include increased risks of impairment of fertility potential, testicular malignancy, torsion and/or associated inguinal hernia. Cryptorchidism has evolved significantly over the past half century, with respect to both diagnosis and treatment. The current standard of therapy in the United States is orchidopexy (also referred to as orchiopexy in the literature), or surgical repositioning of the testis within the scrotal sac, while hormonal therapy has fewer advocates. Successful scrotal relocation of the testis, however, may reduce but does not prevent these potential long-term sequelae in susceptible individuals. The purpose of this guideline is to provide physicians and non-physician providers (primary care and specialists) with a consensus of principles and treatment plans for the management of cryptorchidism. The panel members are representative of various medical specialties (pediatric urology, pediatric endocrinology, general pediatrics. […]
#2 Cryptorchidism and scrotal pathology | PediatrÃa integral
https://www.pediatriaintegral.es/2024-english/cryptorchidism-and-scrotal-pathology/
The testicle descends from the retroperitoneum to the scrotum in two phases, which can end physiologically up to 3-6 months after birth: 1. Transabdominal phase: controlled by the insulin-like hormone 3 (INSL3), produced by Leydig cells, which stimulates the growth of the gubernaculum for its subsequent migration in a caudal direction. 2. Inguinoscrotal phase, more complex and influenced by the action of androgens, in which the gubernaculum must grow and migrate 4-5 cm from the inguinal region to the scrotum, thus guiding the movement of the testicle from the entrance into the inguinal canal to the scrotum. […] Genetic causes include chromosomal alterations affecting the Y chromosome: Klinefelter syndrome or other structural alterations of the Y chromosome. […] Prematurity or low birth weight influence the appearance of cryptorchidism.
#2 Cryptorchidism: Practice Essentials, History of the Procedure, Problem
https://emedicine.medscape.com/article/438378-overview
Birth weight is the principal determining factor for undescended testes at birth to age 1 year, independent of the length of gestation. […] Mutations in the homeobox gene HOXA10, which plays a pivotal role in regulation of testicular descent, may be involved in select cases. […] A normal hypothalamic-pituitary-gonadal axis is a prerequisite for testicular descent. […] Furthermore, testosterone and its conversion to dihydrotestosterone (DHT) are also necessary for continued migration, especially during the inguinoscrotal phase. […] Although its exact mechanism of action is unclear, the gubernaculum has significant importance in undescended testes. In patients with cryptorchidism, the gubernaculum is not firmly attached to the scrotum, and the testis is not pulled into the scrotum. […] Both hormonal and mechanical factors appear to mediate the aid of the gubernaculum and descent of the testis. […] Intra-abdominal pressure also appears to play a role in testicular descent. […] The effect of decreased intra-abdominal pressure is most significant during transinguinal migration to the scrotum, probably in conjunction with androgens and a patent processus vaginalis.
#2 Cryptorchidism – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470270/
These hormonal imbalances may contribute to the failure of testicular descent and impede the development of the spermatogenic tissue, consequently compromising fertility. […] Cryptorchidism is associated with male infertility in adulthood, primarily due to poor semen quality, which can be linked to compromised Sertoli cell function and its impact on Leydig cell function. […] Cryptorchidism, hypospadias, testicular cancer, and poor semen quality collectively constitute testicular dysgenesis syndrome. […] This syndrome is believed to result from harmful environmental factors that disrupt embryonal programming and gonadal development during fetal life.
#2 Pathology Outlines – Cryptorchidism
https://www.pathologyoutlines.com/topic/testiscryptorchidism.html
Environmental factors likely play a role: diethylstilbestrol and pesticide exposure have been associated with increased rates; maternal and paternal smoking may increase risk (Mol Cell Endocrinol 2012;355:208, Pediatr Int 2020;62:1256, Med Sci Monit 2005;11:CR274) […] 80% of undescended testicles palpated within inguinal canal or high scrotal area […] Associated with increased risk of testicular germ cell tumor […] Increasing risk of malignancy with delayed treatment (J Urol 2009;181:452) […] Relative risk of malignancy is 2 – 8x; higher risks associated with delayed repair, bilateral cryptorchidism, additional endocrinopathies, abnormal karyotype and intra-abdominal testes […] Laparoscopy is gold standard in diagnosing a nonpalpable testis […] In cases of bilateral undescended testicles, hormonal studies (LH, FSH, Müllerian inhibiting substance [MIS] and testosterone) may support diagnosis of gonadal dysgenesis with abnormal hCG stimulation test (Am Fam Physician 2000;62:2037)
#2 Rapid evolution and molecular convergence in cryptorchidism-related genes associated with inherently undescended testes in mammals | BMC Ecology and Evolution | Full Text
https://bmcecolevol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12862-021-01753-5
Overall, both the etiology of cryptorchidism and the genetic mechanisms related to the evolution of testicular descent remain largely unknown. […] The process of testicular descent also involves a series of hormones. T, which is produced by Leydig cells, could induce CSL regression and cause the testis to descend into the first phase. More importantly, during the second phase, androgens (including T) are the predominant hormonal controllers. […] Our finding that the rapidly evolving genes in ascrotal mammals were overrepresented in the Hedgehog signaling pathway aligns with the critical role of the Hedgehog signaling pathway in T secretion and testis development. […] Genes harboring convergent/parallel substitutions in the ascrotal mammals were found to be significantly enriched in small GTPase-related terms. Small GTPases are a large family of molecular switches that play a pivotal role in various cellular processes.
#2 Fertility of Cryptorchid TestisâAn Unsolved Mistery
https://www.mdpi.com/2073-4425/12/12/1894
The pathogenesis of sperm DNA damage in these patients may include the involvement of the seminal oxidative stress, suggested by the finding of increased reactive oxygen species (ROS) levels. […] The exposure of the UDT to high temperature was incriminated as a factor that damages the gonads before the completion of sexual maturation, but recent data are consistent with the idea that infertility due to cryptorchidism caused by germ cell loss is a consequence of alterations in the P-element-induced wimpy testis (Piwi) pathway and transposon de-repression. […] In cryptorchidism, gonocytes may persist until about 1.5 years of age because the process of gonocytes transformation to Ad spermatogonia, which normally begins in the third trimester of pregnancy and is completed after the sixth month of life, does not occur.
#2 Plasma concentration of MMP-17 is elevated in boys with cryptorchidism and correlates with HSP-70 | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-84214-5
Taking into account the current knowledge we aimed to investigate a possible role of HSP-70, MMP-3, MMP-17, and IL-8 in pathogenesis of cryptorchidism. We hypothesize that abnormal environment of undescended testes might trigger pathological pathways and be associated with higher plasma concentration of HSP-70, MMP-3, MMP-17, and IL-8. […] According to our study plasma concentration of MMP-17 is elevated in boys with cryptorchidism, and correlates with HSP-70, while MMP-3, IL-8, and HSP-70 levels remain unchanged. Our results demonstrate that MMP-17 and HSP-70 might be involved in pathogenesis of cryptorchidism and are in line with current knowledge that high temperature has a negative influence on male gonads.
#2 The Undescended Testicle: Diagnosis and Management | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2000/1101/p2037.html/1000
As a group, men who have had an undescended testicle have lower sperm counts, poorer quality sperm and lower fertility rates than men whose testicles descended normally. […] Impaired spermatogenesis may be partially caused by underlying genetic abnormalities that can increase the risk of germ cell neoplasia. […] Although there is little solid evidence, the incidence of testicular torsion is thought to be higher in undescended testes than in normal scrotal testes. […] Most true cases of undescended testicles are associated with a patent processus vaginalis. […] Treatment for cryptorchidism can be hormonal, surgical or a combination of the two. […] Administration of systemic testosterone is minimally effective in achieving testicular descent because the process depends on a paracrine effecthigh local levels of testosterone that cannot be achieved systemically. […] The inguinal orchiopexy is a well-established operation for the palpable undescended testicle. […] The most significant complication of orchiopexy is testicular atrophy.
#2 Undescended testicle – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/undescended-testicle/symptoms-causes/syc-20351995
The risk is greater in men who’ve had undescended testicles located in the stomach area than in men who’ve had undescended testicles in the groin. The risk also is higher when both testicles are affected. […] Surgery to correct an undescended testicle might lower the risk of testicular cancer. But the cancer risk doesn’t go away completely. […] These problems make it harder to get a partner pregnant. They’re more likely to happen in men who’ve had an undescended testicle. Fertility problems might be worse if an undescended testicle goes without treatment for a long time.
#2
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2024/07050/diagnoses_and_treatment_of_acquired_undescended.20.aspx
The mechanism of ascending testes remains a controversial issue. The mainstream belief is that some of the processus vaginalis were absorbed into part of the parietal peritoneum, and the remaining processus vaginalis fibers continue to pull the spermatic cord. This leads to the failure of the spermatic cord to extend in proportion to the growth of somatic cells, and testes ascend again. […] However, an increasing number of studies suggest that a critical factor in the pathogenesis of aUDT is the relative insufficiency of spermatic cord length. […] The scrotum gradually moves away from the inguinal region as the child grows. Suppose the length of the spermatic cord is insufficient. In that case, the testis may remain stationary, unable to maintain a stable position in the scrotum, moving from a high scrotal position to the inguinal region.
#2 Undescended testicles | Better Health Channel
https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/undescended-testicles
The suspected cause is that the spermatic cords, which attach each testicle to the body, fail to grow at the same rate as the rest of the child. The comparatively short spermatic cords gradually pull the testicles out of the scrotum and into the groin. […] Research suggests that future sperm quality in the affected testicle is compromised if the condition is corrected after the child is two years old.
#2 Cryptorchidism – Undescended Testicle
https://www.urology-textbook.com/cryptorchidism.html
An absolute (low concentration) or relative (reduced sensitivity of the target tissue) androgen deficiency leads to cryptorchidism, although the abdominal part of the testicular descent is not impaired. Many reasons for androgen deficiency are known, e.g., 5-reductase deficiency or mutations of the androgen receptor. Hormone treatment with HCG or GnRH leads to higher testosterone concentrations and has been a treatment option in cryptorchidism (see below). […] Cryptorchidism results in testicular damage with impaired germ cell development: persistence of fetal gonocytes and the lack of development of the adult dark spermatogonia (see pathology). Early orchidopexy can prevent histopathological changes. […] The reasons for the increased testicular cancer risk (1020 if untreated) are unclear. Testicular dysgenesis is a probable cause. The higher the testis position, the higher the risk of malignancy. Germ cell tumors usually develop after puberty. A testicular biopsy at the time of orchidopexy cannot judge the risk of tumors. The contralateral orthotopic testis is also at risk, but to a lesser extent.
#2 Comparison of diagnostic and treatment guidelines for undescended testis
https://www.e-cep.org/journal/view.php?doi=10.3345/cep.2019.01438
Histological evidence suggests that orchiopexy should be performed within the first year of life (no later than 2 years of age) to protect fertility. […] The original location of the undescended testis is important in the risk of testicular cancer and fertility. […] The risk of testicular cancer in patients with undescended testis is increased compared to that in the general population.
#3 Cryptorchidism – Undescended Testicle
https://www.urology-textbook.com/cryptorchidism.html
Typical histopathological signs of testicular damage in untreated cryptorchidism: Decreased number of Leydig cells (early signs), Degeneration of Sertoli cells, Persistence of fetal gonocytes and missing development of the adult dark spermatogonia, Missing development of primary spermatocytes, Peritubular fibrosis.
#3 Rapid evolution and molecular convergence in cryptorchidism-related genes associated with inherently undescended testes in mammals | BMC Ecology and Evolution | Full Text
https://bmcecolevol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12862-021-01753-5
In our study, phylogenetic reconstruction revealed that the ascrotal testis evolved in different mammalian lineages independently, and that this could be regarded as convergent evolution. […] Hence, it could be hypothesized that small GTPases drive the convergent evolution of the ascrotal testis in different mammals, playing an important role in the development of gubernaculum via myogenesis.
#3 Pathology Outlines – Cryptorchidism
https://www.pathologyoutlines.com/topic/testiscryptorchidism.html
Delayed repair reduces fertility, which is worse with bilateral cryptorchidism […] Relative risk for testicular germ cell tumor is 2.2x with prepubertal repair versus 5.4x with postpubertal repair (N Engl J Med 2007;356:1835) […] Orchiopexy may be performed at 6 – 18 months as it is unlikely that testicle will spontaneously descend after this time (J Pediatr Urol 2021;17:239) […] American Urological Association does not recommend hormonal therapy (hCG) to promote the descent of the undescended testicle due to low response rates (AUA: Evaluation and Treatment of Cryptorchidism [Accessed 19 November 2021]).
#3
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2024/07050/diagnoses_and_treatment_of_acquired_undescended.20.aspx
The decreased activity of the Cremaster muscle resulting from its sensitivity to androgens during periods of high androgen production, especially in infancy and adolescence, contributes to the decrease of testicular contractility, leading to testicular ascent. […] Other rare factors may also cause aUDT. […] The risk of testicular cancer with aUDT is still in dispute. However, there are other disorders induced by aUDT. […] The top choice of treatment for aUDT remains a controversial issue. Current treatments include orchiopexy, spontaneous testicular descent, and hormone therapy. […] Despite its sound instant effects, no studies have proved that early ORP treatment can improve patients fertility. […] The efficacy of hormonal therapy for aUDT is unclear. Most scholars believe that surgical intervention should be performed immediately after the definitive diagnosis of aUDT, and testicular descent fixation should be performed.
#3 Evaluation and Treatment of Cryptorchidism (2018) – American Urological Association
https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/cryptorchidism-guideline
Providers should not use hormonal therapy to induce testicular descent as evidence shows low response rates and lack of evidence for long-term efficacy. […] […] In the absence of spontaneous testicular descent by six months (corrected for gestational age), specialists should perform surgery within the next year. […] […] In boys with a normal contralateral testis, surgical specialists may perform an orchiectomy (removal of the undescended testis) if a boy has a normal contralateral testis and either very short testicular vessels and vas deferens, dysmorphic or very hypoplastic testis, or postpubertal age. […] […] Providers should counsel boys with a history of cryptorchidism and/or monorchidism and their parents regarding potential long-term risks and provide education on infertility and cancer risk. […]
#3 Epidemiology, Classification and Management of Undescended Testes: Does Medication Have Value in its Treatment? – Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology
https://jcrpe.org/articles/epidemiology-classification-and-management-of-undescended-testes-does-medication-have-value-in-its-treatment/doi/Jcrpe.883
Although there are several publications showing that the effects of hormonal therapy on germ cells were transient (acute effect), in a human study by Dunkel et al it was demonstrated that the rate of apoptosis was 3-4 times higher in the hCG treatment group 20 years later compared to those who did not receive treatment. […] Some authors have also pointed out the paucity of randomized controlled studies with adequate sample sizes and adequate statistical power in the literature; thus, there is insufficient evidence showing the efficacy of hormonal therapy on undescended testes. […] According to the 2007 Consensus Report of Nordic countries, it is recommended that surgery is the first-line treatment modality, and pediatric surgeons and urologists should perform surgery at age 6-12 months.