Infekcja salmonellowa
Patofizjologia i mechanizm
Infekcja salmonellowa, wywołana przez Gram-ujemne pałeczki Salmonella, obejmuje złożony proces patogenetyczny, w którym kluczową rolę odgrywają dwa systemy sekrecji typu III (T3SS-1 i T3SS-2) kodowane przez wyspy patogenności SPI-1 i SPI-2. T3SS-1 umożliwia inwazję komórek nabłonkowych jelita poprzez wstrzykiwanie białek efektorowych (m.in. SipA, SipC, SopE, SopE2), które reorganizują cytoszkielet aktynowy gospodarza, natomiast T3SS-2 jest niezbędny do przetrwania wewnątrzkomórkowego w makrofagach, zapobiegając fuzji wakuoli zawierającej Salmonella (SCV) z lizosomami i umożliwiając namnażanie bakterii. Salmonella wykorzystuje komórki M oraz komórki dendrytyczne do inwazji i rozprzestrzeniania ogólnoustrojowego, a także modyfikuje polaryzację makrofagów z prozapalnego M1 do immunosupresyjnego M2, co sprzyja przewlekłemu zakażeniu. W patogenezie istotne są także mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej, takie jak produkcja antygenu Vi przez S. Typhi, który hamuje opsonizację i zapalenie, oraz toksyna tyfoidalna indukująca zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M. Dawka infekcyjna wynosi około 10 komórek, jednak u osób z obniżoną kwasowością żołądka, np. stosujących leki zobojętniające, może być jeszcze niższa.
- Patogeneza infekcji salmonellowej
- System sekrecji typu III – kluczowy czynnik wirulencji
- Strategie przetrwania wewnątrzkomórkowego
- Przeżycie w wakuoli zawierającej Salmonella (SCV)
- Manipulacja makrofagami i komórkami dendrytycznymi
- Indukcja śmierci komórki gospodarza
- Mechanizmy wywoływania biegunki
- Rozszerzanie zakażenia ogólnoustrojowego
- Rozprzestrzenianie się do innych narządów
- Specyficzne czynniki wirulencji w zakażeniu ogólnoustrojowym
- Oddziaływanie z układem odpornościowym gospodarza
- Rozpoznawanie patogenu
- Aktywacja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej
- Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna
- Różnice między serowarami Salmonella
- Powikłania i skutki infekcji
- Czynniki ryzyka i podatność gospodarza
- Podsumowanie patogenezy infekcji salmonellowej
Patogeneza infekcji salmonellowej
Infekcja salmonellowa (salmonelloza) to choroba bakteryjna wywołana przez pałeczki Gram-ujemne z rodzaju Salmonella, które infekują zarówno ludzi, jak i zwierzęta, powodując miliony zachorowań rocznie na całym świecie. Bakterie te wykształciły liczne strategie umożliwiające inwazję i ustanowienie zakażenia ogólnoustrojowego w organizmie gospodarza. W patogenezie salmonellozy uczestniczą różne typy komórek, w tym komórki nabłonkowe, makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki M.12
Inicjacja zakażenia
Cykl infekcyjny Salmonella rozpoczyna się po spożyciu skażonej żywności lub wody. Bakterie przechodzą przez żołądek, gdzie muszą przetrwać kwaśne środowisko, aby dotrzeć do jelita cienkiego. Zdolność do przeżycia w środowisku o niskim pH jest kluczowa dla inicjacji zakażenia, przy czym zazwyczaj potrzebne jest około 106 komórek bakteryjnych, aby wywołać chorobę. Jednak u osób z obniżoną kwasowością żołądka, co jest powszechne u osób starszych i osób stosujących leki zobojętniające, dawka infekcyjna może wynosić zaledwie 103 komórek.34
Po dotarciu do jelita cienkiego, Salmonella przyczepia się do komórek wyściełających światło jelita za pomocą fimbrii lub rzęsek. Co istotne, bakterie selektywnie przyłączają się do wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych, zwanych komórkami M, które znajdują się nad skupiskami tkanki limfatycznej – kępkami Peyera.56
Inwazja komórkowa
Salmonella może bezpośrednio infekować komórki M, ale może również przekształcać komórki nabłonkowe kępek Peyera w komórki M, aby zapewnić dodatkowe drogi inwazji jelitowej.1 Po przyłączeniu się bakterie są internalizowane poprzez endocytozę zależną od receptorów i transportowane w fagosomach do blaszki właściwej, gdzie zostają uwolnione.5
Zdolność Salmonella do inwazji komórek nienabłonkowych podczas infekcji jest szczególnie godna uwagi, ponieważ bakterie te dosłownie indukują własną fagocytozę, aby uzyskać dostęp do komórki gospodarza.7 Mechanizm ten obejmuje wykorzystanie systemu sekrecji typu III (T3SS), który jest zakodowany w wyspie patogenności Salmonella 1 (SPI-1). T3SS działa jak strzykawka molekularna umożliwiająca wstrzyknięcie białek efektorowych bezpośrednio do cytoplazmy komórki gospodarza.89
Po kontakcie z komórkami nabłonkowymi jelit, Salmonella wprowadza do cytosolu komórki gospodarza białka efektorowe za pomocą systemu sekrecji typu III kodowanego przez SPI-1. Białka te wywołują zmiany morfologiczne i cytoszkieletalne, charakteryzujące się tworzeniem struktur podobnych do zmarszczek na powierzchni komórki, co ułatwia wniknięcie bakterii do komórek nabłonkowych.1011
System sekrecji typu III – kluczowy czynnik wirulencji
System sekrecji typu III (T3SS) jest najważniejszym czynnikiem wirulencji dla gatunków Salmonella. Bakterie posiadają dwa odrębne systemy T3SS: T3SS-1 kodowany na wyspie patogenności Salmonella 1 (SPI-1) oraz T3SS-2 kodowany na wyspie patogenności Salmonella 2 (SPI-2).1213
Rola SPI-1 i T3SS-1
System T3SS-1 związany z SPI-1 jest niezbędny do inwazji komórek nabłonkowych i enteropatogenezy.10 Umożliwia on translokację białek efektorowych do cytosolu komórek gospodarza, które wytwarzają kształt podobny do igły, umożliwiający wstrzyknięcie białek bakteryjnych bezpośrednio do wnętrza komórki gospodarza.814
T3SS-1 wydziela co najmniej 14 białek, z których 6 wykazano, że oddziałują z kaskadami sygnałowymi gospodarza i cytoszkieletem.14 Białka te, takie jak SipA i SipC, współpracują ze sobą, aby efektywnie dekorować filamenty aktynowe i modyfikować cytoszkielet aktynowy gospodarza, co jest niezbędne do inwazji komórek gospodarza.15
SopE i SopE2 to kluczowe białka efektorowe SPI-1, które działają jako czynniki wymiany nukleotydów guaninowych (GEFs) dla małych białek G Cdc42 i Rac-1, prowadząc do aktywacji kompleksu Arp2/3 i reorganizacji aktyny, umożliwiając internalizację bakterii.16
Rola SPI-2 i T3SS-2
System T3SS-2 związany z SPI-2 jest wymagany do przetrwania wewnątrzkomórkowego w makrofagach.10 Ekspresja T3SS-2 jest indukowana po zakwaszeniu wakuoli zawierającej Salmonella (SCV).8
T3SS-2 wydziela co najmniej 19 białek efektorowych specyficznych dla Salmonella, które są zaangażowane w przetrwanie i namnażanie się w SCV.14 Białka te modyfikują transport pęcherzykowy gospodarza, angażując mikrotubule i pozwalając bakteriom na przetrwanie wewnątrz SCV.17
Efektory SPI-2 zapobiegają fuzji SCV z lizosomami, tworząc specjalistyczne wypustki endosomalne, zwane filamentami indukowanymi przez Salmonella (SIF), które rozciągają się od SCV. Te SIF wewnątrz cytoplazmy komórki gospodarza tworzą złożoną niszę replikacyjną.9
Strategie przetrwania wewnątrzkomórkowego
Przeżycie w wakuoli zawierającej Salmonella (SCV)
Po wniknięciu do komórki gospodarza, Salmonella przebywa w specjalizowanym kompartmencie związanym z błoną zwanym wakuolą zawierającą Salmonella (SCV). Zakwaszenie SCV prowadzi do ekspresji T3SS-2, który jest niezbędny do efektywnego przetrwania w cytozolu gospodarza i ustanowienia choroby ogólnoustrojowej.818
W SCV bakterie mogą dzielić się i namnażać, chroniąc się przed działaniem układu odpornościowego gospodarza. Zdolność Salmonella do przetrwania w fagosomie jest zapośredniczona przez SPI-2, który zapobiega przemieszczaniu się reaktywnych form azotu (RNS) i reaktywnych form tlenu (ROS) do fagosomu, gdzie przebywają bakterie.18
Manipulacja makrofagami i komórkami dendrytycznymi
Salmonella wykorzystuje komórki dendrytyczne jako „konie trojańskie”, aby umożliwić rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe.12 Po inwazji błony śluzowej jelita, aktywowane są makrofagi i komórki dendrytyczne. Makrofagi mogą internalizować Salmonella, ale nie są w stanie ich zabić, ponieważ bakterie mogą hamować fuzję fagosomów z wtórnymi lizosomami – mechanizm wykorzystywany przez makrofagi do niszczenia patogenów wewnątrzkomórkowych.9
Salmonella jest zdolna do modyfikowania polaryzacji makrofagów podczas przewlekłej infekcji, przesuwając je z prozapalnego stanu M1 w kierunku immunosupresyjnego stanu M2, co sprzyja przetrwaniu wewnątrzkomórkowemu Salmonella.1219
Indukcja śmierci komórki gospodarza
Salmonella może indukować śmierć komórki gospodarza podczas infekcji.12 Bakterie mogą aktywować apoptozę zainfekowanych makrofagów, wykorzystując efektory kodowane w wyspie patogenności-1, zarówno poprzez szlaki wewnętrzne, jak i zewnętrzne.12
Badania wykazały również, że Salmonella może bezpośrednio infekować komórki ILC3 (innate lymphoid cells typu 3) i powodować pyroptozę zależną od kaspazy-1 niezależnie od flagelliny, co stanowi kluczowy mechanizm obronny gospodarza przeciwko infekcji Salmonella.20
Mechanizmy wywoływania biegunki
Mechanizmy salmonellozowego zapalenia żołądka i jelit oraz biegunki są obecnie dobrze poznane.7 Biegunka jest spowodowana wydzielaniem płynów i elektrolitów przez jelito cienkie i grube.7
Rola neutrofilów i zapalenia
Po inwazji błony śluzowej jelita, Salmonella wywołuje ostrą odpowiedź zapalną, która może prowadzić do owrzodzenia.7 Rekrutacja neutrofilów do nabłonka jelitowego jest histopatologicznym znakiem rozpoznawczym choroby jelitowej.21
Obecne dane wskazują, że neutrofily odgrywają bardzo ważną rolę w patogenezie biegunki wywołanej przez Salmonella.16 Różne serotypy S. enterica, które mogą wywoływać choroby jelitowe, robią to poprzez przyciąganie neutrofilów, szczególnie poprzez indukcję interleukiny-8.21
Masowa migracja neutrofilów i wydzielanie wysięku do światła jelita następuje około 8-10 godzin po zakażeniu. Początek biegunki następuje między 8-72 godzinami po kolonizacji.21
Modulacja sygnałów komórkowych
Po inwazji błony śluzowej jelita, dochodzi do aktywacji cyklazy adenylanowej błony śluzowej, co skutkuje wzrostem cyklicznego AMP, który powoduje wydzielanie.7 Dodatkowo Salmonella może wytwarzać cytotoksyny, które hamują syntezę białek.7
Komórki nabłonkowe odgrywają ważną rolę w wyniku infekcji, wpływając na odpowiedź zapalną gospodarza.16 Wydzielanie IL-8 i PEEC działa wspólnie, aby promować migrację neutrofilów przez blaszkę właściwą i nabłonek, ale wydzielanie tych dwóch czynników chemotaktycznych jest mediowane przez odrębne szlaki sygnałowe.22
Rozszerzanie zakażenia ogólnoustrojowego
Rozprzestrzenianie się do innych narządów
Po inwazji, Salmonella ma zdolność do rozprzestrzeniania się wewnątrzkomórkowo, zwiększając swój zasięg do węzłów chłonnych krezkowych i w całym organizmie poprzez krążenie układowe; bakterie są pochłaniane przez komórki siateczkowo-śródbłonkowe, co ogranicza i kontroluje ekspansję organizmu.7
W typowych infekcjach, Salmonella może rozprzestrzeniać się z przewodu pokarmowego do układu limfatycznego, prowadząc do zakażenia ogólnoustrojowego. Proces ten wymaga migracji zależnej od czynnika znanego jako CCR7. Po dotarciu do krezkowych węzłów chłonnych, Salmonella może następnie przedostać się do krwiobiegu, prowadząc do infekcji ogólnoustrojowej, która rozprzestrzenia się w całym organizmie.23
Salmonella namnaża się wewnątrz makrofagów w strukturze zwanej wakuolą zawierającą Salmonella (SCV) i ostatecznie przemieszcza się szeroko do węzłów chłonnych krezkowych, prowadząc do bakteriemii i inwazji narządów układowych, takich jak wątroba, śledziona, jajniki i pęcherzyk żółciowy.9
Specyficzne czynniki wirulencji w zakażeniu ogólnoustrojowym
Antygen Vi S. Typhi jest ważny w zapobieganiu opsonizacji zależnej od przeciwciał i lizie zależnej od dopełniacza.5 Ten polisacharydowy kapsydowy antygen znajdujący się na powierzchni komórki może wiązać się z prohibityną powierzchni komórki, tym samym tłumiąc zapalenie poprzez sygnalizację MAPK i produkcję IL-8.24
S. Typhi wytwarza również toksyny tyroidalne, atypową toksynę typu AB składającą się z dwóch enzymatycznie aktywnych podjednostek A (CdtB i PltA) i podjednostki wiążącej B (PltB). CdtB indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M poprzez uszkodzenie DNA komórki gospodarza i indukcję odpowiedzi na uszkodzenie DNA poprzez swoją aktywność podobną do DNazy I.25
Oddziaływanie z układem odpornościowym gospodarza
Rozpoznawanie patogenu
Wiązanie receptorów rozpoznających wzorce (PRRs) z molekularnymi wzorcami związanymi z patogenami (PAMPs), w tym peptydoglikanem, lipopolisacharydem, flagelliną, może pośredniczyć w inwazji Salmonella.12 Proces fagocytozy obejmuje złożone mechanizmy, które opierają się na zaangażowaniu wielu receptorów, takich jak PRRs.26
PRRs obejmują receptory toll-podobne (TLRs) i cytoplazmatyczne receptory wiążące nukleotydy, które rozpoznają PAMPs, takie jak lipopolisacharydy (LPS) i flagellina, zlokalizowane zarówno na powierzchni komórki, jak i wewnątrz fagosomów.26
Aktywacja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej
Pierwszymi komórkami rekrutowanymi do miejsca zakażenia Salmonella są neutrofile, monocyty i komórki dendrytyczne.27 Neutrofile odgrywają kluczową rolę we wczesnej obronie przed Salmonella, zapobiegając jej rozprzestrzenianiu się do krwiobiegu.27
Badania na myszach wykazały, że bez neutrofili następuje wzrost pozakomórkowego obciążenia bakteryjnego podczas infekcji Salmonella.27 Po infekcji nabłonka zaobserwowano kilka innych cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, TNF, IL-12, IL-18 i IL-15, wpływających na temperaturę ciała poprzez indukcję gorączki, zwiększenie produkcji śluzu, aktywację limfocytów B i T oraz rekrutację leukocytów polimorfojądrowych i makrofagów do miejsca infekcji.27
Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna
Rozwój silnej ochronnej odporności przeciwko infekcji Salmonella wymaga koordynacji komórek B i T.18 Ochronna odporność przeciwko Salmonella wydaje się być głównie zapośredniczona przez komórki T CD4+.28
Myszy pozbawione grasicy, komórek T, MHC klasy II lub komórek Th1 T-bet+ wykazują niezdolność do rozwiązania infekcji.28 Obecność różnych cytokin w połączeniu z cytokinami produkowanymi przez komórki Th1 sugeruje jednak dodatkowy efekt odpowiedzi Th17.29
Badania wykazały, że komórki B są niezbędne dla ochronnej odporności przeciwko Salmonella niezależnie od wydzielania przeciwciał, ponieważ komórki B niezdolne do wydzielania przeciwciał nadal chroniły przed Salmonella, sugerując, że komórki B mogą służyć jako komórki prezentujące antygen w tym kontekście i aktywować odpowiedzi komórek T.29
Różnice między serowarami Salmonella
Serowary tyfoidalne vs. nietyfoidalne
Serowary Salmonella można podzielić na dwie główne grupy: tyfoidalne i nietyfoidalne. Serowary tyfoidalne obejmują Salmonella Typhi i Salmonella Paratyphi A, które są przystosowane do ludzi i nie występują u innych zwierząt. Serowary nietyfoidalne są bardziej powszechne i zwykle powodują samoograniczającą się chorobę żołądkowo-jelitową. Mogą one infekować szereg zwierząt i są zoonotyczne, co oznacza, że mogą być przenoszone między ludźmi i innymi zwierzętami.30
Istnieje wyraźna różnica między genami Salmonella wymaganymi do wirulencji u myszy, gdzie plazmid wirulencji Salmonella i geny kodowane przez SPI-2 są niezbędne do wirulencji, a tymi zaangażowanymi w wywoływanie biegunki, w której geny kodowane przez SPI-1 są niezbędne, ale SPI-2 i plazmid wirulencji Salmonella odgrywają tylko niewielką rolę.22
Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej
Serowary tyfoidalne, w tym S. Typhi, unikają rozpoznania przez TLR4, zapobiegając w ten sposób rekrutacji neutrofili i ekspresji cząsteczek prozapalnych, takich jak TNF-α i interleukina 1β (IL-1β), i zapobiegając typowej odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowej w gospodarzu.13
Proces adaptacji Salmonella do gospodarza wiąże się albo z utratą genów, albo z nabyciem nowych elementów genetycznych, które kodują specyficzne czynniki wirulencji. Ekspresja patogenności serowarów jest uzależniona od czynników środowiskowych i genetycznych wpływających na każdego gospodarza podczas adaptacji.18
Powikłania i skutki infekcji
Objawy kliniczne
Objawy zakażenia Salmonella obejmują przedłużoną gorączkę, zmęczenie, ból głowy, nudności, ból brzucha, zaparcia i biegunkę. W ciężkich przypadkach powikłania mogą obejmować dezorientację, pogorszenie stanu neurologicznego, perforacje przewodu pokarmowego, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, sepsę, wstrząs, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i śmierć.31
Gorączka tyfoidalna wywołana przez serowary tyfoidalne różni się drastycznie od zapalenia żołądka i jelit zwykle związanego z nietyfoidalną Salmonella. Pacjenci zakażeni serowarami tyfoidalnymi najczęściej przedstawiają stopniowy początek utrzymującej się gorączki, dreszcze, ból brzucha, powiększenie wątroby i śledziony, wysypkę, nudności, anoreksję, biegunkę lub zaparcia, ból głowy i suchy kaszel.31
Infekcje pozajelitowe
Jeśli infekcja Salmonella przedostanie się do krwiobiegu (bakteriemia), może zainfekować tkanki w całym organizmie, w tym układ moczowy (zakażenie dróg moczowych), tkanki otaczające mózg i rdzeń kręgowy (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), wyściółkę serca lub zastawki (zapalenie wsierdzia), kości lub szpik kostny (zapalenie szpiku kostnego), wyściółkę naczyń krwionośnych, szczególnie jeśli mamy do czynienia z przeszczepem naczyniowym, np. pomostowaniem naczyń serca.32
Nietyfoidalne Salmonella powodują zwykle samoograniczające się, ostre zapalenie żołądka i jelit oraz biegunkę, ale mogą również powodować różne zagrażające życiu infekcje pozajelitowe.3133
Nosicielstwo i przewlekłe infekcje
U niektórych pacjentów infekcja pęcherzyka żółciowego prowadzi do długotrwałego nosicielstwa S. typhi lub S. paratyphi w żółci i wydzielania do kału.5 Salmonella może przetrwać w hemofagocytarnych makrofagach węzłów chłonnych krezkowych.12
Uważa się, że toksyna tyfoidalna jest zaangażowana w proces promowania przewlekłej infekcji Salmonella Typhi, ale jej potencjalny mechanizm pozostaje do dalszego zbadania.25
Czynniki ryzyka i podatność gospodarza
Kwasota żołądkowa
Ciało ma wiele naturalnych mechanizmów obronnych przeciwko infekcji Salmonella. Na przykład, silny kwas żołądkowy może zabić wiele typów bakterii Salmonella. Jednak niektóre problemy medyczne lub leki mogą zakłócić te naturalne mechanizmy obronne.34
Niska kwasowość żołądkowa, która jest powszechna u osób starszych i osób stosujących leki zobojętniające, może zmniejszyć dawkę infekcyjną do 103 komórek.3
Stan układu odpornościowego
Niektóre problemy medyczne lub leki wydają się zwiększać ryzyko zakażenia Salmonella poprzez osłabienie układu odpornościowego. To zakłóca zdolność organizmu do zwalczania infekcji i chorób.34
U osób z niedoborami ścieżki cytokinowej typu I występuje zwiększone ryzyko rozwoju infekcji NTS.21 W przypadku osób z upośledzonym układem odpornościowym, przerwanie funkcji bariery śluzówkowej może prowadzić do rozwoju zagrażającej życiu bakteriemii.35
Infekcja Salmonella zwykle nie zagraża życiu. Jednak u niektórych osób, szczególnie niemowląt i małych dzieci, osób starszych, biorców przeszczepów, kobiet w ciąży i osób z osłabionym układem odpornościowym, rozwój powikłań może być niebezpieczny.34
Podsumowanie patogenezy infekcji salmonellowej
Patogeneza infekcji salmonellowej to złożony proces obejmujący wiele etapów, od początkowej inwazji komórek nabłonkowych jelita po rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe. Kluczowymi czynnikami wirulencji są dwa systemy sekrecji typu III, kodowane przez wyspy patogenności Salmonella (SPI-1 i SPI-2), które umożliwiają bakteriom wstrzyknięcie białek efektorowych bezpośrednio do cytoplazmy komórki gospodarza, modulując różne procesy komórkowe.108
Salmonella wykształciła złożone strategie umożliwiające przetrwanie wewnątrz komórek gospodarza, unikanie odpowiedzi immunologicznej oraz powodowanie objawów chorobowych, takich jak zapalenie żołądka i jelit oraz biegunka. Rozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii zapobiegania i leczenia infekcji salmonellowej.236
Różnice między serowarami tyfoidalnymi i nietyfoidalnymi Salmonella wpływają na przebieg kliniczny choroby oraz strategie unikania odpowiedzi immunologicznej. Badania nad patogenezą Salmonella nadal dostarczają nowych informacji na temat interakcji gospodarz-patogen, które mogą prowadzić do rozwoju nowych metod diagnostycznych, terapeutycznych i profilaktycznych.3738
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.