Gist (guz podścieliskowy przewodu pokarmowego)
Etiologia i przyczyny
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) to nowotwór wywodzący się z przewodu pokarmowego, powstający najczęściej w wyniku mutacji somatycznych w genach KIT (75-80% przypadków) i PDGFRA (5-10%). Mutacje te prowadzą do konstytutywnej aktywacji receptorów kinazy tyrozynowej, co skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek. Najczęstsze mutacje w genie KIT dotyczą eksonu 11 (~90%), a w PDGFRA eksonów 12, 14 i 18, z mutacją D842V w PDGFRA (~8%) wiążącą się z opornością na imatynib. Około 10-15% GIST to guzy typu „dzikiego” bez mutacji KIT/PDGFRA, często związane z mutacjami w genach SDH, NF1, BRAF i innych. GIST występuje głównie u osób powyżej 50. roku życia, z nieco wyższą częstością u mężczyzn, a rzadko u dzieci, gdzie dominują guzy typu dzikiego i SDH-niedoborowe, wykazujące oporność na standardowe inhibitory kinazy tyrozynowej.
Etiologia guza podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST)
Gastrointestinal stromal tumor (GIST), w języku polskim znany jako guz podścieliskowy przewodu pokarmowego, to rzadki typ nowotworu wywodzący się z przewodu pokarmowego. Nowotwór ten pochodzi najprawdopodobniej z komórek nazywanych śródmiąższowymi komórkami Cajala (ICC) lub ich prekursorów, które znajdują się w ścianie przewodu pokarmowego i odpowiadają za regulację perystaltyki jelit12. Dokładna przyczyna rozwoju GIST pozostaje w większości przypadków nieznana, a badacze wciąż próbują zrozumieć, co prowadzi do powstania tych nowotworów34.
Mutacje genetyczne jako główny mechanizm powstawania GIST
Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój GIST są zmiany genetyczne prowadzące do niekontrolowanego podziału komórkowego. Mutacje genetyczne dotyczą przede wszystkim dwóch genów kodujących receptory kinazy tyrozynowej5:
- Mutacje genu KIT – występują w około 75-80% przypadków GIST. Gen KIT koduje receptor błonowy (CD117) dla czynnika wzrostu komórek macierzystych67.
- Mutacje genu PDGFRA (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) – występują w około 5-10% przypadków GIST. Mutacje te powodują nadmierną produkcję białka PDGFRA89.
Mutacje genów KIT i PDGFRA prowadzą do stałej aktywacji kodowanych przez nie receptorów kinazy tyrozynowej, co skutkuje konstytutywnym (ciągłym) przekazywaniem sygnałów stymulujących wzrost i przeżycie komórek, bez konieczności wiązania liganda11. W normalnych warunkach aktywacja tych receptorów jest ściśle regulowana i wymaga przyłączenia specyficznego czynnika wzrostu. Mutacje prowadzą do niezależnej od liganda aktywacji, co powoduje niekontrolowane namnażanie się komórek i tworzenie guza1213.
Typy mutacji w GIST
Mutacje w genie KIT najczęściej (około 90%) występują w eksonie 11, rzadziej w eksonie 9 (8%), a sporadycznie w eksonach 13 i 17 (po około 1%)14. Z kolei mutacje w genie PDGFRA występują najczęściej w eksonach 12, 14 i 1815. Mutacja D842V w genie PDGFRA (występująca w około 8% przypadków GIST) wiąże się z opornością na imatynib i inne standardowe inhibitory kinazy tyrozynowej16.
Około 10-15% przypadków GIST nie wykazuje mutacji w genach KIT ani PDGFRA – są to tzw. guzy typu „dzikiego” (wild-type)17. W tych przypadkach odkryto inne mutacje genetyczne, m.in. w genach1819:
- SDH (dehydrogenaza bursztynianowa) – szczególnie u dzieci i młodych dorosłych
- NF1 – związany z neurofibromatozą typu 1
- BRAF
- HRAS
- SETD2
- TP53
- MEN1
- MAX
- Rb1
W GIST typu SDH-niedoborowego, dysfunkcja enzymu dehydrogenazy bursztynianowej prowadzi do akumulacji bursztynianu w komórkach. Nadmiar bursztynianu uruchamia szlaki wzrostu komórkowego, co prowadzi do nieprawidłowego wzrostu komórek i tworzenia guza21.
GIST sporadyczny vs. dziedziczny
Zdecydowana większość (około 97%) przypadków GIST ma charakter sporadyczny, co oznacza, że mutacje powstają losowo w ciągu życia osoby i nie są dziedziczone2223. Te spontaniczne mutacje są określane jako somatyczne lub nabyte24.
Jedynie w niewielkim odsetku przypadków GIST występuje rodzinnie, jako dziedziczna forma nowotworu. W tych rzadkich przypadkach mutacje w genach KIT lub PDGFRA są obecne w komórkach germinalnych i mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie2526. U pacjentów z dziedzicznymi mutacjami germinalnych genów KIT obserwuje się liczne GIST w młodszym wieku, jednak rodzinne GIST charakteryzują się zwykle lepszym rokowaniem i nie wiążą się ze skróceniem przeżycia27.
GIST w zespołach genetycznych
Mniej niż 5% przypadków GIST występuje w ramach wrodzonych zespołów genetycznych2829. Do najważniejszych zespołów związanych z GIST należą:
- Neurofibromatoza typu 1 (NF1, choroba von Recklinghausena) – dziedziczna choroba spowodowana mutacją genu NF1, zwiększająca ryzyko rozwoju GIST, szczególnie w jelicie cienkim. Guzy te często są mnogie, małe, o niskiej aktywności mitotycznej i klinicznie indolentne303132.
- Zespół Carneya-Stratakisa – rzadka dziedziczna choroba związana z mutacją germinalną w genach kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej (SDH). Pacjenci mają wysokie ryzyko rozwoju GIST żołądka w młodym wieku oraz przyzwojaków3334.
- Triada Carneya – rzadki niedziedziczny zespół obejmujący mnogie GIST żołądka u młodych kobiet, przyzwojaki i chrzęstniakomięsaki płuc. Patogeneza molekularna związana jest z epigenetyczną inaktywacją SDHC poprzez hipermetylację3536.
- Rodzinny zespół GIST – bardzo rzadki zespół związany z dziedziczną mutacją genów KIT lub PDGFRA3738.
Czynniki ryzyka GIST
W przeciwieństwie do wielu innych nowotworów, nie zidentyfikowano dotychczas istotnych czynników ryzyka związanych ze stylem życia czy środowiskiem, które przyczyniałyby się do rozwoju GIST3940. Jedynie niektóre badania sugerują potencjalny związek z ekspozycją na pewne chemikalia, w tym chlorek winylu41, jednak związek ten nie został jednoznacznie potwierdzony.
Do znanych czynników ryzyka rozwoju GIST należą4243:
- Wiek – GIST występuje najczęściej u osób powyżej 50. roku życia, ze średnią wieku diagnozy 60-65 lat. Są rzadkie u dzieci44.
- Płeć – GIST występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet45.
- Genetyczne zespoły związane z GIST – opisane powyżej.
- Rodzinne występowanie GIST – osoby z krewnymi, u których zdiagnozowano GIST, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tego nowotworu46.
Niektóre badania sugerują również, że wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię lub radioterapię może zwiększać ryzyko rozwoju GIST, szczególnie u osób, które przeszły leczenie z powodu innych nowotworów4748.
GIST u dzieci i młodych dorosłych
GIST u dzieci i młodych dorosłych (pediatryczny GIST) różni się od GIST u dorosłych pod względem cech klinicznych, genetycznych i patologicznych49. Około 85% pediatrycznych GIST to guzy typu dzikiego, często charakteryzujące się mutacjami lub wyciszeniem genów kompleksu SDH50. Rzadka forma GIST określana jako SDH-niedoborowa występuje częściej w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości i częściej dotyka kobiety niż mężczyzn51.
W przeciwieństwie do GIST u dorosłych, pediatryczne przypadki rzadko wykazują mutacje KIT lub PDGFRA, a zamiast tego mogą wykazywać nieprawidłowości w kompleksie SDH lub innych unikalnych markerach genetycznych52. Ta odrębność molekularna ma istotne implikacje terapeutyczne, ponieważ pediatryczne GIST często wykazują oporność na standardowe inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak imatynib53.
Obecny stan wiedzy na temat etiologii GIST
Pomimo znaczącego postępu w zrozumieniu biologii molekularnej GIST, dokładne przyczyny leżące u podstaw mutacji prowadzących do rozwoju tych nowotworów pozostają w dużej mierze nieznane5455. Wiadomo, że kluczową rolę odgrywają mutacje w genach KIT i PDGFRA, prowadzące do konstytutywnej aktywacji szlaków sygnałowych promujących proliferację i przeżycie komórek56.
Większość GIST rozwija się spontanicznie bez jasno określonej przyczyny (sporadyczne GIST), a jedynie niewielki odsetek jest związany z dziedzicznymi zespołami genetycznymi57. Dokładne mechanizmy prowadzące do powstania mutacji somatycznych pozostają nieznane – mogą to być losowe zdarzenia zachodzące wewnątrz komórek, które niestety prowadzą do rozwoju nowotworu58.
Badania dotyczące mikro-GIST (małych, subklinicznych zmian) sugerują, że mutacje genów kinazy występują bardzo wcześnie w procesie powstawania GIST, jednak same mutacje prawdopodobnie nie są wystarczające do progresji do klinicznie istotnej zmiany59. Inne zmiany genetyczne, takie jak utrata potencjalnych genów supresorowych nowotworów na ramionach chromosomów 14q i 22q, mogą odgrywać rolę w progresji klinicznej GIST6061.
Ze względu na brak zidentyfikowanych czynników ryzyka związanych ze stylem życia lub środowiskiem, nie istnieją obecnie znane metody zapobiegania GIST6263. Jedynymi znanymi czynnikami ryzyka są starszy wiek i określone rzadkie dziedziczne zespoły genetyczne, które nie podlegają modyfikacji64.
Zrozumienie etiologii GIST ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych terapii celowanych. Identyfikacja biologicznego czynnika sprawczego, czyli aktywujących mutacji w genach KIT i PDGFRA, dostarczyła cel terapeutyczny dla leczenia GIST65. Dalsze badania nad molekularnymi mechanizmami GIST i identyfikacja innych czynników przyczyniających się do ich rozwoju mogą prowadzić do opracowania bardziej skutecznych strategii leczenia i potencjalnie do metod zapobiegania tym nowotworom w przyszłości.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.