Choroba koronawirusowa 2019 (covid-19) – Patofizjologia i mechanizm

Choroba koronawirusowa 2019 (covid-19)
Patofizjologia i mechanizm

COVID-19, wywołane przez SARS-CoV-2, to ogólnoustrojowa choroba zakaźna, której patogeneza obejmuje trzy fazy: początkową infekcję, fazę płucną oraz hiperinflamacyjną. Wirus wykorzystuje glikoproteinę S do wiązania się z receptorem ACE2 na komórkach nabłonka dróg oddechowych, co umożliwia jego wniknięcie i replikację. Zakażenie prowadzi do uszkodzenia pęcherzyków płucnych, niedoboru ACE2 i zaburzenia równowagi układu renina-angiotensyna (RAS), co skutkuje rozwojem zapalenia płuc, ARDS oraz hipoksemii. W fazie hiperinflamacyjnej dochodzi do burzy cytokinowej z podwyższonymi poziomami IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α i innych mediatorów zapalnych, co prowadzi do uszkodzenia śródbłonka, zakrzepicy, niewydolności wielonarządowej i wysokiej śmiertelności. Histopatologicznie dominuje rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD) z obecnością błon szklistych, obrzęku i mikronaczyniowej zakrzepicy, co wskazuje na immunozakrzepicę jako istotny mechanizm patogenetyczny.

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) – Definicja i ogólne informacje

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) jest wysoce zakaźną chorobą wywołaną przez koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), który pojawił się po raz pierwszy w Wuhan w Chinach w grudniu 2019 roku¹². COVID-19 to ogólnoustrojowa choroba charakteryzująca się różnorodnymi objawami oddechowymi, zaburzeniami przewodzenia w sercu, biegunką, krwawieniami z przewodu pokarmowego, a także zaburzeniami neurologicznymi, niewydolnością nerek, bólami mięśniowymi, zaburzeniami endokrynologicznymi i innymi objawami, które odzwierciedlają rozległe uszkodzenia mikronaczyniowe oraz stan zapalny¹. Chociaż COVID-19 jest najbardziej znany z wpływu na górne (zatoki, nos i gardło) i dolne drogi oddechowe (tchawica i płuca), wirus może wpływać również na inne narządy¹².

SARS-CoV-2 jest nowym beta-koronawirusem należącym do tego samego podgatunku co koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) i koronawirus zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS-CoV), które były wcześniej przyczyną epidemii SARS-CoV i MERS-CoV ze wskaźnikami śmiertelności odpowiednio do 10% i 35%¹. SARS-CoV-2 jest jednoniciowym, otoczkowym, dodatnim wirusem RNA¹. Dokładne mechanizmy patogenezy COVID-19 nie są w pełni poznane, ale większość danych sugeruje, że ciężki przebieg COVID-19 wynika z zaburzeń w układzie odpornościowym wywołanych przez wirusa i wynikających z tego uszkodzeń tkanek¹.

Mechanizm wnikania wirusa do komórek

Głównym czynnikiem determinującym tropizm koronawirusów jest glikoproteina S (spike), która tworzy trimery na powierzchni wirionów¹. Białko S składa się z dwóch podjednostek: podjednostki S1, która wiąże się z receptorem wejściowym gospodarza – enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2), oraz podjednostki S2, która pośredniczy w fuzji błon¹². Domena wiążąca receptor (RBD) jest fundamentalnym peptydem w patogenezie zakażenia, ponieważ stanowi miejsce wiązania dla ludzkich receptorów enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2)¹.

SARS-CoV-2 uzyskuje dostęp do komórek gospodarza poprzez wiązanie białka S (S1) SARS-CoV-2 z receptorami ACE2 w nabłonku oddechowym¹. Po związaniu się z ACE2 na komórce docelowej, białko S jest cięte przez przezbłonową proteazę serynową TMPRSS2 w miejscu S2¹². Wejście wirusowych cząstek obejmujących przyłączenie do błony komórkowej gospodarza i fuzję są zapośredniczone przez glikoproteinę S¹.

Pierwsze komórki atakowane przez SARS-CoV-2 podczas naturalnej infekcji u ludzi to prawdopodobnie wielorzęsiste komórki w nosogardzieli lub tchawicy, albo komórki podporowe w błonie węchowej nosa¹. Płuca są narządami najbardziej dotkniętymi przez COVID-19, ponieważ wirus uzyskuje dostęp do komórek gospodarza za pośrednictwem receptora enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), który jest najbardziej obfity na powierzchni komórek pęcherzykowych typu II w płucach¹.

Rola receptora ACE2 w infekcji SARS-CoV-2

ACE2 jest ważnym receptorem na błonie komórkowej komórek gospodarza¹. Jest szeroko dystrybuowany w różnych narządach, w tym w nosogardzieli, płucach, przełyku, żołądku, jelitach, wątrobie i trzustce¹. Interakcja między domeną wiążącą receptor białka kolca wirusa a receptorem ACE2 inicjuje proces wejścia do gospodarza¹.

SARS-CoV-2 infekuje komórki nabłonkowe dróg oddechowych wyściełające pęcherzyki płucne¹. Wirus wiąże się z receptorami znajdującymi się na nabłonku dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i śródbłonku naczyń krwionośnych, a następnie wnika do komórek¹. Obecność wirusa SARS-CoV-2 może prowadzić do deficytu ACE2 i zaburzenia równowagi układu renina-angiotensyna (RAS)¹².

Spowodowana przez SARS-CoV-2 regulacja w dół ACE2 i jej następczy niedobór stale blokują konwersję angiotensyny II w angiotensynę 1-7¹. W rezultacie nadmiar angiotensyny II jest stale dostępny dla hiperaktywacji receptora AT1R¹. Dlatego ACE2 pełni funkcje ochronne w różnych modelach patogenezy opartych na RAS obejmujących ostre i przewlekłe stany zapalne¹.

Replikacja wirusa SARS-CoV-2

Wiązanie koronawirusów jest następowane przez uwolnienie genomu wirusowego do komórki gospodarza¹. Replikacja genomu koronawirusa rozpoczyna się od translacji genu replikazy, który koduje dwie otwarte ramki odczytu (ORF) ORF1a i ORF1b¹. Replikacja CoV jest inicjowana przez syntezę pośredniego mRNA o ujemnym sensie, służącego jako matryca dla nowego genomowego RNA o dodatnim sensie¹.

Podstawowym celem każdego mikroorganizmu, w tym wirusów takich jak COVID-19, jest samoreplikacja¹. Wirusy nie są żywe i muszą penetrować komórki gospodarza, aby przejąć ich szlaki metaboliczne do replikacji¹. Cząstki wirusowe, takie jak COVID-19, mają białka kolca, które skutecznie wiążą się z receptorami ACE2 na komórkach błony śluzowej nosa, umożliwiając wirusowi wejście do komórek¹. Następnie wirus przechodzi wewnątrzkomórkową replikację, prowadząc gospodarza do produkcji interferonu i innych cytokin w celu ograniczenia replikacji wirusa¹.

Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej

COVID-19 jest w stanie uniknąć tych mechanizmów obronnych, prowadząc do uporczywej odpowiedzi zapalnej, która może rozprzestrzenić zakażenie na inne narządy¹. ORF3a jest unikalnym białkiem wirusowym COVID-19, które odgrywa rolę w replikacji wirusa, zapaleniu i odpowiedzi immunologicznej, przyczyniając się do burzy cytokinowej i śmierci komórkowej obserwowanej w ciężkich przypadkach¹.

Wirusowe białka strukturalne N i M oraz białka niestrukturalne Nsp1, Nsp3b, Nsp4a, Nsp4b, Nsp15 pomagają wirusowi w unikaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza¹. Łącznie odkrycia te sugerują aktywne zaangażowanie różnych Nsp CoV w unikanie rozpoznania immunologicznego, antagonizowanie przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej i promowanie przetrwania wirusa¹.

Głównym cytoplazmatycznym PRR zdolnym do wykrywania SARS-CoV-2 jest prawdopodobnie MDA5, który rozpoznaje długie dsRNA i inicjuje kaskadę sygnałową w celu promowania transkrypcji interferonów typu I i typu III¹. Precyzyjne szlaki molekularne zaangażowane w unikanie immunologiczne SARS-CoV-2 dopiero muszą zostać zbadane; mechanizmy te w SARS i MERS zostały dobrze ustalone i są zachowane¹.

Patogeneza COVID-19

Patogeneza COVID-19 przebiega w 3 fazach zgodnie z patofizjologią i stopniem klinicznym¹. Trzy fazy są pogrupowane w fazę początkową zakażenia, fazę płucną i fazę hiperinflamacyjną¹.

Faza początkowa zakażenia

Faza początkowa zakażenia rozpoczyna się od inokulacji wirusa do komórek gospodarza¹. Ten wirus infekuje komórki w drogach oddechowych, które wyściełają pęcherzyki płucne¹. SARS-CoV-2 wiąże się z receptorami znajdującymi się na nabłonku dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i śródbłonku naczyń krwionośnych i przedostaje się do komórek¹.

Na początku fazy zakażenia, replikacja wirusa powoduje bezpośrednie uszkodzenie tkanek powodowane przez wirusa¹. Zakażone komórki gospodarza wyzwalają odpowiedź immunologiczną poprzez rekrutację limfocytów T, monocytów i neutrofilów¹. Badania histopatologiczne wykazały, że zakażone komórki cechuje rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych i nacieków zapalnych zawierających limfocyty w płucach¹.

Faza płucna

Druga faza to faza płucna¹. W tej fazie następuje namnażanie wirusa i stan zapalny w płucach¹. Wiązanie SARS-CoV-2 z receptorem ACE2 powoduje niedobór ACE2 i zaburzenie równowagi układu renina-angiotensyna (RAS)¹.

Jeśli wirus nie zostanie usunięty przez odpowiedź wrodzoną lub adaptacyjną, może rozprzestrzenić się do dolnych dróg oddechowych przez wdychanie cząstek wirusa z górnych dróg oddechowych lub przez stopniowe rozprzestrzenianie się wzdłuż drzewa tchawiczo-oskrzelowego¹. W pęcherzykach płucnych SARS-CoV-2 zakaża głównie komórki pęcherzykowe typu 2 (AT2) zarówno in vivo, jak i in vitro¹.

W fazie płucnej SARS-CoV-2 infekuje komórki gospodarza docelowego i powoduje śródmiąższowe zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) poprzez niedobór enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) i następną nierównowagę układu renina-angiotensyna (RAS)¹.

Faza hiperinflamacyjna

W trzeciej fazie, mianowicie w hiperinflamacji, nadmierna produkcja cytokin po zakażeniu SARS-CoV-2 zwiększy przepuszczalność ściany błony naczyń włosowatych wokół zakażonych pęcherzyków płucnych, powodując obrzęk, duszność płucną i hipoksemię¹. Obecność płynu osocza w pęcherzykach płucnych i utrata elastyczności z powodu zmniejszonej funkcji surfaktantu spowodowanej zakażeniem pneumocytów typu 2 przez zakażenie SARS-CoV-2 powoduje zespół ostrej niewydolności oddechowej u pacjentów z COVID-19¹.

W fazie prozapalnej zakażone komórki docelowe i limfocyty dalej reagują na zakażenie SARS-CoV-2 poprzez nadprodukcję prozapalnych cytokin, co prowadzi do ostrego uszkodzenia płuc (ALI) i burzy cytokinowej poprzez ogólnoustrojowy stan zapalny¹.

W końcowej fazie protrombotycznej, powszechna agregacja płytek krwi i zakrzepica prowadzą do koagulopatii i niewydolności wielonarządowej (MOF) w końcowym stadium pacjentów z COVID-19¹.

Burza cytokinowa w COVID-19

W ciężkiej chorobie COVID-19 obserwuje się „burzę cytokinową”¹. Jest to spowodowane nadmierną aktywacją układu odpornościowego i wysokim poziomem cytokin w krwiobiegu¹. Termin „burza cytokinowa” został ukuty w celu opisania nadprodukcji cytokin obserwowanej podczas choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi¹.

Burza cytokinowa wywołana przez COVID-19 przypomina limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH; znaną również jako zespół aktywacji makrofagów, MAS), która była zgłaszana u pacjentów zakażonych SARS-CoV¹. Główną cechą pierwotnej HLH jest nadprodukcja prozapalnych cytokin, takich jak TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-2 i IL-6, które są uwalniane z aktywowanych makrofagów i limfocytów po różnych zakażeniach wirusowych¹.

Burza cytokinowa wywołana zakażeniem SARS-CoV-2 może być uważana za samowywołaną i samobójczą ogólnoustrojową reakcję immunologiczną, która może niekorzystnie wpływać na każdy kluczowy narząd w organizmie¹. Te dane pokazują ogólnoustrojowe szkodliwe skutki zakażenia SARS-CoV-2 na funkcje życiowe głównych narządów poprzez hiper-zapalenie, a następnie burzę cytokinową, są one odpowiedzialne za stosunkowo wysoką śmiertelność pacjentów z COVID-19¹.

Rola cytokin prozapalnych

Wysokie poziomy cytokin i chemokin wykryto we krwi pacjentów z zakażeniem COVID-19, w tym: IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, podstawowy FGF2, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα i VEGFA¹. Ta burza cytokinowa wywołuje gwałtowną zapalną odpowiedź immunologiczną, która przyczynia się do ARDS, niewydolności wielonarządowej, a ostatecznie śmierci w ciężkich przypadkach zakażenia SARS-CoV-2¹.

Bezpośrednią przyczyną śmierci z powodu ostrego COVID-19 jest uszkodzenie płuc i wielu narządów ciała spowodowane burzą cytokinową: serca, nerek i wątroby, prowadzące do wyczerpania wielu narządów¹.

Wykazano, że zakażenie SARS-CoV-2 może przygotować limfocyty T CD4+ do różnicowania się w patogenne komórki Th1, wydzielające duże ilości interleukiny-6 (IL-6) i czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF)¹. Takie środowisko cytokinowe promuje aktywację monocytów CD14+ i CD16+, które z kolei uwalniają IL-6 i mogą migrować z krwi do płuc, co potencjalnie może prowadzić do powstania nierezydentalnych makrofagów zapalnych lub komórek dendrytycznych¹.

Wysokie poziomy interleukiny 6 (IL-6) i interleukiny 8 (IL-8) są wspólnymi cechami w ostrej fazie związanej z uszkodzeniami płuc u pacjentów z SARS-CoV1¹. Chociaż w niektórych mysich zakażeniach wirusowych IL-6 odgrywa ochronną i istotną rolę w procesie ustępowania; w innych, jak w SARS-CoV1, wysokie poziomy IL-6 były związane z ciężkim stanem zapalnym i korelowały ze śmiertelnością u myszy¹.

Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej w COVID-19

Zaburzenia w odpowiedzi związanej z interferonem prowadzą do zmian w wytwarzaniu cytokin, które wyczerpują rezydentne komórki immunologiczne, jednocześnie rekrutując hiperaktywne makrofagi i funkcjonalnie zmienione neutrofile, co prowadzi do przesunięcia równowagi z odporności adaptacyjnej na odporność wrodzoną¹. Nieproporcjonalna aktywacja tych makrofagów i neutrofili dalej wyczerpuje normalną aktywność komórek B, komórek T i komórek naturalnych zabójców (NK)¹.

Ponadto ten stan prozapalny stymuluje niekontrolowaną aktywację dopełniacza i rozwój pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofili (NETS), z których oba promują kaskadę krzepnięcia i indukują stan zapalny związany z zakrzepicą¹. Te zaburzenia mają podobne manifestacje w wielu układach narządów, które często wykazują wyniki patologiczne związane z urazem mikronaczyniowym i zakrzepicą dużych i małych naczyń¹.

Mechanizmy uszkodzenia płuc

Jednak zmiany w płucach u pacjentów z ciężkim COVID-19 są na ogół bardziej wyraźne niż w innych narządach¹. Nie tylko wykazują one zakrzepice zapalne i uszkodzenie śródbłonka, ale wiele uszkodzeń miąższu wynika z niepowodzenia dojrzewania pneumocytów pęcherzykowych, interakcji między pneumocytami typu 2 a makrofagami nierezydentnymi oraz większego stopnia tworzenia NET¹.

ARDS jest jednym z głównych przyczyn śmierci u pacjentów z COVID-19 i jest głównie wywoływany przez podwyższone poziomy prozapalnych cytokin, określanych jako burza cytokinowa¹. Burza cytokinowa jest definiowana jako ostra nadprodukcja i niekontrolowane uwalnianie markerów prozapalnych, zarówno lokalnie, jak i ogólnoustrojowo¹.

Podstawowe mechanizmy odpowiedzialne za niekontrolowane uwalnianie czynników zapalnych są nadal niejasne, ale istnieje kilka hipotez¹. Pierwsza z nich jest związana z replikacją wirusa, która prowadzi do pyroptosis, wysoce zapalnej formy lityczno-programowanej śmierci komórki (apoptozy)¹. U pacjentów z COVID-19 pyroptosis wyzwala uwalnianie prozapalnych cytokin i wpływa na funkcje makrofagów i limfocytów, powodując obwodową limfopenię¹.

Uszkodzenie narządów w COVID-19

Uszkodzenie płuc jest główną manifestacją COVID-19, ale wirus może wpływać również na inne narządy¹. Wątroba jest kolejnym narządem dotkniętym przez burzę cytokinową COVID-19¹. Zgłaszano, że 14,8-53,1% pacjentów z COVID-19 miało nieprawidłowe poziomy aminotransferaz w surowicy¹.

Ostre uszkodzenie nerek jest również powszechne u pacjentów z COVID-19 przyjętych na OIT z powodu aktywacji wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego oraz zapalenia spowodowanego infiltracją wirusa i efektami cytopatycznymi¹. Co ważne, ARDS wydaje się być najpoważniejszym powikłaniem COVID-19, z wysoką śmiertelnością¹. Innymi słowy, ARDS jest konsekwencją CRS i prowadzi do uszkodzenia nabłonka oddechowego¹.

Uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego

Wirus może powodować ostre uszkodzenie mięśnia sercowego i przewlekłe uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego¹. Ostre uszkodzenie serca stwierdzono u 12% zakażonych osób przyjętych do szpitala w Wuhan w Chinach i występuje częściej w ciężkiej chorobie¹.

Chociaż SARS-CoV-2 nie jest wirusem kardiotropowym, może wywoływać arytmie, zespół podobny do zapalenia mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego¹. COVID-19, jako stan zakrzepowo-zapalny, może wywoływać zawał mięśnia sercowego¹. Specyficzna rola monocytów w zapaleniu mięśnia sercowego w zakażeniu COVID-19 może być spowodowana wiązaniem glikanu białka kolca wirusa z lektynami monocytów gospodarza¹.

Zaburzenia krzepnięcia i stan protrombotyczny

COVID-19, jako stan zakrzepowo-zapalny, może wywoływać zawał mięśnia sercowego¹. COVID-19 wiąże się ze znacznie podwyższonym poziomem D-dimeru i fibrynogenu oraz przedłużonym czasem protrombinowym (PT) i częściowym czasem tromboplastyny (aPTT)¹.

Zaburzenia krzepnięcia wiążą się z uszkodzeniem śródbłonka naczyń i aktywacją układu immunologicznego. Zakażenie SARS-CoV-2 powoduje nadprodukcję NET¹. Ta zwiększona produkcja NET przez SARS-CoV-2 może ułatwiać tworzenie skrzepów¹.

Faza patogenezy	Główne mechanizmy	Skutki kliniczne
Faza początkowa (zakażenie)	– Wiązanie z receptorem ACE2 – Wnikanie do komórek poprzez TMPRSS2 – Replikacja wirusa – Bezpośrednie uszkodzenie komórek	– Zakażenie górnych dróg oddechowych – Objawy grypopodobne – Wczesna odpowiedź immunologiczna
Faza płucna	– Rozprzestrzenianie się wirusa do dolnych dróg oddechowych – Zakażenie pneumocytów typu II – Niedobór ACE2 i zaburzenie równowagi RAS – Zwiększona produkcja cytokin prozapalnych	– Zapalenie płuc – Narastające trudności w oddychaniu – Hipoksemia – Obraz matowej szyby w TK płuc
Faza hiperinflamacyjna	– Burza cytokinowa – Nadmierna aktywacja układu dopełniacza – Formowanie NET – Aktywacja układu krzepnięcia – Uszkodzenie śródbłonka naczyń	– ARDS – Incydenty zakrzepowo-zatorowe – Niewydolność wielonarządowa – Wstrząs septyczny – Śmierć

¹²³

Patologia COVID-19

Badania histopatologiczne płuc osób zmarłych na COVID-19 podczas autopsji wykazują, że rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD) jest dominującym wzorcem uszkodzenia płuc¹. DAD w płucach osób zmarłych z powodu COVID-19 wykazuje cechy faz wysięku i proliferacji z obrzękiem śródmiąższowym i wewnątrzpęcherzykowym, obumierającymi pneumocytami, błonami szklistymi, zakrzepicą mikronaczyniową, przekrwieniem naczyń włosowatych i hiperplazją komórek AT2¹.

Śmierć lub uszkodzenie komórek pęcherzykowych prowadzi do przerwania nabłonka pęcherzykowego, co powoduje kolejną kluczową cechę fazy wysięku DAD obserwowaną w COVID-19: brak równowagi między aktywacją krzepnięcia a hamowaniem fibrynolizy¹. Stan protrombotyczny obserwowany u pacjentów z COVID-19 przypomina proces znany jako immunozakrzepica, w którym układy immunologiczny i krzepnięcia współpracują w celu blokowania patogenów i ograniczenia ich rozprzestrzeniania¹.

Co wywołuje brak równowagi w układzie krzepnięcia w COVID-19 jest obecnie słabo rozumiane, ale może się to zacząć od przerwania nabłonka pęcherzykowego¹. Komórki immunologiczne, przyciągane przez cytokiny i chemokiny, również przyczyniają się do krzepnięcia¹.

Pojawia się coraz więcej dowodów sugerujących, że SARS-CoV-2 może wywołać aktywację dopełniacza, w szczególności szlaku lektynowego, prowadząc do wytworzenia fragmentu rozszczepienia C5a, który zwiększa ekspresję czynnika tkankowego przez neutrofile¹. Odkrycia te wskazują, że replikacja SARS-CoV-2 w dolnej części płuc powoduje uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego i śródbłonka, wywołując brak równowagi w krzepnięciu i fibrynolizie obejmującej fibrynę, cytokiny, chemokiny, płytki krwi, monocyty, neutrofile, NETs, aktywację dopełniacza i PAI1¹.

Potencjalne strategie terapeutyczne

Zrozumienie tych mechanizmów uszkodzenia jest ważne dla rozwoju przyszłych terapii dla pacjentów z COVID-19, z których wiele prawdopodobnie będzie ukierunkowane na konkretne komponenty układu odpornościowego, w szczególności indukcję NET, prozapalne cytokiny i subpopulacje komórek immunologicznych¹.

Zarządzanie zespołem uwalniania cytokin (CRS) i zapobieganie kolejnym infekcjom może być intrygującym podejściem do terapii COVID-19¹. Zarządzanie burzą cytokinową przez antagonistów cytokin i środki immunomodulujące może poprawić wskaźnik przeżycia zakażonych pacjentów¹. W tym względzie ukierunkowanie na cytokiny zapalne może przynosić korzyści pacjentom i zwiększać skuteczność terapeutyczną leczenia przeciwwirusowego u pacjentów z COVID-19¹.

Obecnie nie opracowano żadnych specyficznych terapii dla COVID-19, co podkreśla ograniczone zrozumienie patogenezy COVID-19¹. Ogólnie wydaje się, że interferony typu I i typu III chronią przed ciężkim zapaleniem płuc wywołanym przez koronawirusy, gdy ich ekspresja lub podawanie jest odpowiednio zsynchronizowane¹.

IL-1 jest kolejną prozapalną cytokiną odgrywającą dominującą rolę w burzy cytokinowej, a SARS-CoV-2 może powodować pyroptosis poprzez IL-1¹. Anakinra jest rekombinowanym antagonistą IL-1R (rHIL-1Ra) i jest pierwszym biologicznym środkiem blokującym IL-1, który został wyprodukowany¹. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów do leczenia burzy cytokinowej związanej z COVID-19 może odgrywać bardzo ważną rolę¹.

Prospektywna meta-analiza z grupy roboczej WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) zebrała dane z 7 badań z łączną liczbą 1703 pacjentów, z których 59% pochodziło z badania RECOVERY¹. Związek między podawaniem kortykosteroidów a zmniejszoną śmiertelnością był podobny dla deksametazonu i hydrokortyzonu, co sugeruje, że korzyść jest ogólnym efektem klasy glikokortykosteroidów, a nie specyficzna dla jakiegokolwiek konkretnego kortykosteroidu¹.

Wnioski końcowe

COVID-19 to złożona choroba, której patogeneza obejmuje zakażenie wirusowe, dysregulację układu odpornościowego i burze cytokinowe, co prowadzi do wielonarządowych uszkodzeń¹². SARS-CoV-2 wykorzystuje receptor ACE2 do wniknięcia do komórek gospodarza, co prowadzi do zaburzenia równowagi układu RAS i kaskady zdarzeń immunologicznych¹².

Burza cytokinowa i uszkodzenie komórek spowodowane przez wirusa przyczyniają się do ARDS, zakrzepicy i innych powikłań wielonarządowych¹². Rozumienie mechanizmów patogenetycznych COVID-19 jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych, które mogą obejmować leki przeciwwirusowe, immunomodulatory i leki przeciwzakrzepowe¹².

Dalsze badania nad patogenezą COVID-19 są niezbędne do pełnego zrozumienia mechanizmów choroby i opracowania bardziej ukierunkowanych interwencji terapeutycznych¹².

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19) – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a highly contagious infectious disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). […] SARS-CoV-2 is a novel betaCoV belonging to the same subgenus as the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) and the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), which have been previously implicated in SARS-CoV and MERS-CoV epidemics with mortality rates up to 10% and 35%, respectively. […] The RBD is a fundamental peptide in the pathogenesis of infection as it represents a binding site for the human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptors. […] SARS-CoV-2 gains entry into the host cells by binding the SARS-CoV-2 spike or S protein (S1) to the ACE2 receptors in the respiratory epithelium. […] In the early phase of the infection, viral replication results in direct virus-mediated tissue damage. In the late phase, the infected host cells trigger an immune response by recruiting T lymphocytes, monocytes, and neutrophils.
#1 The pathogenesis of coronavirus-19 disease | Journal of Biomedical Science | Full Text
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-022-00872-5
Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus-2 (SARS-CoV-2) is the causal agent of coronavirus disease-2019 (COVID-19), a systemic illness characterized by variably severe pulmonary symptoms, cardiac conduction abnormalities, diarrhea, and gastrointestinal bleeding, as well as neurologic deficits, renal insufficiency, myalgias, endocrine abnormalities, and other perturbations that reflect widespread microvascular injury and a pro-inflammatory state. […] The mechanisms underlying the various manifestations of viral infection are incompletely understood but most data suggest that severe COVID-19 results from virus-driven perturbations in the immune system and resultant tissue injury. […] Aberrant interferon-related responses lead to alterations in cytokine elaboration that deplete resident immune cells while simultaneously recruiting hyperactive macrophages and functionally altered neutrophils, thereby tipping the balance from adaptive immunity to innate immunity.
#1 COVID-19 – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19
COVID-19 is most known for affecting the upper respiratory tract (sinuses, nose, and throat) and the lower respiratory tract (windpipe and lungs). The lungs are the organs most affected by COVID-19 because the virus accesses host cells via the receptor for the enzyme angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is most abundant on the surface of type II alveolar cells of the lungs. The virus uses a special surface glycoprotein called a „spike” to connect to the ACE2 receptor and enter the host cell. […] Following viral entry, COVID-19 infects the ciliated epithelium of the nasopharynx and upper airways. Autopsies of people who died of COVID-19 have found diffuse alveolar damage, and lymphocyte-containing inflammatory infiltrates within the lung. […] One common symptom, loss of smell, results from infection of the support cells of the olfactory epithelium, with subsequent damage to the olfactory neurons. The involvement of both the central and peripheral nervous system in COVID-19 has been reported in many medical publications.
#1 SARS-CoV-2 – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 is a strain of coronavirus that causes COVID-19, the respiratory illness responsible for the COVID-19 pandemic. […] SARS-CoV-2 is a positive-sense single-stranded RNA virus that is contagious in humans. […] SARS-CoV-2 is of zoonotic origin; its close genetic similarity to bat coronaviruses suggests it emerged from such a bat-borne virus. […] The virus shows little genetic diversity, indicating that the spillover event introducing SARS-CoV-2 to humans is likely to have occurred in late 2019. […] The virus is airborne and primarily spreads between people through close contact and via aerosols and respiratory droplets that are exhaled when talking, breathing, or otherwise exhaling, as well as those produced from coughs and sneezes. […] It enters human cells by binding to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), a membrane protein that regulates the renin-angiotensin system.
#1 SARS-CoV-2 pathogenesis | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/s41579-022-00713-0
The main determinant of coronavirus tropism is the spike glycoprotein, which forms trimers on the surface of virions. […] The spike protein consists of two subunits: the S1 subunit, which binds to the host entry receptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), and the S2 subunit, which mediates membrane fusion. […] After binding to ACE2 on the target cell, the spike protein is cleaved by the transmembrane serine protease TMPRSS2 at the S2 site. […] The first cells targeted by SARS-CoV-2 during natural infection in humans are likely to be multiciliated cells in the nasopharynx or trachea, or sustentacular cells in the nasal olfactory mucosa. […] The main cytoplasmic PRR capable of detecting SARS-CoV-2 is thought to be MDA5, which recognizes long dsRNAs and initiates a signalling cascade to promote the transcription of type I and type III interferons.
#1 Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells | Nature Reviews Molecular Cell Biology
https://www.nature.com/articles/s41580-021-00418-x
SARS-CoV-2 relies on its obligate receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), to enter cells; ACE2 was originally identified in 2003 as the receptor for SARS-CoV. […] The entry steps of the viral particles encompassing attachment to the host cell membrane and fusion are mediated by the S glycoprotein. […] The S protein on the mature virion consists of two non-covalently associated subunits: the S1 subunit binds ACE2 and the S2 subunit anchors the S protein to the membrane. […] Receptor engagement by viral entry glycoproteins, typically with other triggers, induces dramatic conformational changes in both subunits that bring the viral and cellular membranes together, ultimately creating a fusion pore that allows the viral genome to reach the cell cytoplasm. […] For SARS-CoV-2, one such trigger is the cleavage of an additional site internal to the S2 subunit, termed the S2 site.
#1 Pathogenesis and Mechanisms of SARS-CoV-2 – ProQuest
https://www.proquest.com/scholarly-journals/pathogenesis-mechanisms-sars-cov-2-infection/docview/2767188403/se-2
ACE2 is an important receptor on the cell membrane of host cells. It is widely distributed in various organs, including the nasopharynx, lung, esophagus, stomach, intestine, liver, and pancreas. The interaction between the virus’s transmembrane spike glycoprotein and the ACE2 receptor on enterocytes promotes the invasion of host brush border cells. The spike protein must be primed by TMPRSS2 which promotes endocytosis and facilitates the invasion of intestinal enterocytes by the SARS-CoV-2 virus. The abundant viral replication results in destroyed M cells, leading to mucosal inflammation and diarrhea. […] An essential part of the antiviral defense mechanism for cells is autophagy. Autophagy pathways and machinery can be hijacked by certain invading viruses, including SARS-CoV-2, and then used against host cells to aid viral replication, proliferation, and translocation. Studies show that SARS-CoV-2 inhibits autophagic flux using viral proteins ORF3a and ORF7a by disturbing the interplay between autophagosomes and lysosomes. Dysregulation of autophagy-related genes, such as Beclin 1 and LC3 as seen in SARS-CoV-2 infection, causes a marked increase in cytokine secretion, implicating autophagy dysfunction as a significant contributor to an uncontrolled cytokine storm that is accountable for COVID-19 severity and death.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
In the final prothrombic phase, widespread platelet aggregation and thrombosis give rise to coagulopathy and multi-organ failure (MOF) at the end stage of COVID19 patients. […] SARS-CoV-2 uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as the main receptor for host entry. […] The interaction between the receptor-binding domain of the viral spike protein with ACE2 initiates the host entry process. […] SARS-CoV-2-induced ACE2 downregulation and its subsequent deficiency continuously block the conversion of angiotensin II into angiotensin 17. […] As a result, excessive angiotensin II is constantly available for AT1R hyperactivation. […] Therefore, ACE2 exerts protective functions in various RAS-based pathogenesis models involving acute and chronic inflammation. […] SARS-CoV-2 infection induces NET overproduction.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s13337-021-00687-2
SARS CoV-2, a causative agent of human respiratory tract infection, was first identified in late 2019. […] The detailed mechanism of the pathogenesis and host immune responses to this virus are not fully known. Here we discuss an overview of SARS CoV-2 pathogenicity, its entry and replication mechanism, and host immune response against this deadly pathogen. Understanding these processes will help to lead the development and identification of drug targets and effective therapies. […] The immune response to CoV-2 is a key feature for the recognition and killing of virus-infected cells in the lower respiratory tract. Different studies related to the immune-pathogenesis of SARS-CoV-2 are currently being investigated. […] The entry of enveloped viruses readily occurs at the cell surface by receptor binding or endocytosis mediated internalization. The CoV spike proteins (S) are class I fusion proteins that facilitate viral attachment and fusion of host and viral membranes.
#1 Pathogenesis Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Narrative Literature Review | Bioscientia Medicina : Journal of Biomedicine and Translational Research
https://bioscmed.com/index.php/bsm/article/view/551
The pathogenesis of COVID-19 occurs in 3 phases according to the pathophysiology and clinical degree. The three phases are grouped into the initial phase of infection, the pulmonary phase, and the hyperinflammatory phase. The initial phase of infection begins with the inoculation of the virus into host cells. This virus infects cells in the airways that line the alveoli. SARS CoV-2 will bind to receptors found on the epithelium of the respiratory tract, gastrointestinal tract, and endothelium of blood vessels and make its way into cells. The second phase is the pulmonary phase. In this phase, there is viral multiplication and inflammation in the lungs. The binding of SARS-CoV-2 to the ACE2 receptor causes ACE2 deficiency and an imbalance of the renin-angiotensin system (RAS). In the third phase, namely hyper inflammation, excessive cytokine production after SARS-CoV-2 infection will increase the permeability of the capillary wall membrane around the infected alveoli, causing edema, pulmonary dyspnea, and hypoxemia. The presence of plasma fluid in the alveoli and loss of elasticity due to decreased surfactant function due to type 2 pneumocyte infection caused by SARS-CoV-2 infection causes acute respiratory distress syndrome in COVID-19 patients.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s13337-021-00687-2
The binding of CoVs is followed by the release of the viral genome into the host cell. The replication of the CoV genome begins with the translation of replicase gene that codes for two open reading frames (ORFs) ORF1a and ORF1b. […] The CoV replication is initiated by synthesizing an intermediated negative sensed mRNA, serving as a template for new positive sensed genomic RNA. […] There is an active innate immune response followed by COVID-19 infection, which is evident from increased levels of C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA). […] The SARS-CoV-2 cannot replicate within the T cells and thus undergo abortive infection leading to cell death, impaired adaptive immune response, and prolonged virus clearance. […] The precise molecular pathways involved in immune evasion of SARS-CoV-2 are yet to be explored; these mechanisms in SARS and MERS have been well established and are conserved.
#1 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Practice Essentials, Background, Route of Transmission
https://emedicine.medscape.com/article/2500114-overview
The primary goal of any microorganism, including viruses like COVID-19, is self-replication. Viruses are not alive and need to penetrate host cells to co-opt their metabolic pathways for replication. Viral particles such as COVID-19 have spike proteins that efficiently bind to ACE2 receptors on nasal mucosal cells, allowing the virus to enter the cells. The virus then undergoes intracellular replication, leading the host to produce interferon and other cytokines to limit viral replication. However, COVID-19 is able to evade these defenses, leading to a persistent inflammatory response that can spread the infection to other organs. ORF3a is a unique viral protein of COVID-19 that plays a role in viral replication, inflammation, and immune response, contributing to the cytokine storm and cellular death seen in severe cases. The interaction between the respiratory/nasal tract epithelium and endothelium also may contribute to thromboembolic events associated with COVID-19. Most cases of COVID-19 are mild, but severe cases can result in respiratory failure, septic shock, kidney failure, and other serious complications. Treatment interventions often are based on limited data, and there is a need for more valid diagnostic and therapeutic pathways that consider the evolving nature of the disease. A timeline developed by Garcia-Vidal et al outlines the pathogenic processes of co-infection, inflammatory response, and thrombotic events based on symptom duration, physical examination findings, and laboratory test results, providing a framework for clinicians to develop rational therapeutic strategies for managing complex cases of COVID-19.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s13337-021-00687-2
The viral structural proteins N and M and non-structural proteins Nsp1, Nsp3b, Nsp4a, Nsp4b, Nsp15 aids the evasion of host immune response by the virus. […] Altogether these findings suggest the active involvement of different Nsps of CoV in avoiding immune recognition, antagonizing the anti-viral immune response, and promoting viral persistence.
#1 SARS-CoV-2 pathogenesis | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/s41579-022-00713-0
If the virus is not cleared by innate or adaptive responses, it can spread to the lower respiratory tract by inhalation of virus particles from the upper respiratory tract or by gradual dissemination along the tracheobronchial tree. […] In the alveoli, SARS-CoV-2 has been shown to primarily infect alveolar type 2 (AT2) cells both in vivo and in vitro. […] The overall case fatality rate of COVID-19 is ~1%, and around 30% of people with COVID-19 require hospitalization, of which a considerable subset (~10-30%) require intensive care, putting great strain on health systems. […] Currently, no specific therapies for COVID-19 have been developed, highlighting our limited understanding of the pathogenesis of COVID-19. […] Histological examination of lung tissues of deceased individuals with COVID-19 on autopsy show that DAD is the predominant pattern of lung injury.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
The novel beta coronavirus (SARS-CoV-2, designated as COVID-19) that is responsible for severe acute respiratory syndrome has devastated the global economy and health care system. […] A clear understanding of COVID-19 pathogenesis is crucial in providing the scientific rationale necessary to develop anti-COVID19 drugs and vaccines. According to the most recently published literature, COVID-19 pathogenesis was postulated to occur in three sequential phases: pulmonary, proinflammatory, and prothrombic. […] In the pulmonary phase, SARS-CoV-2 infects host target cells and causes interstitial pneumonia and acute respiratory distress syndrome (ARDS) through angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) deficiency and a subsequent renin-angiotensin system (RAS) imbalance. […] In the pro-inflammatory phase, infected target cells and lymphocytes further respond to SARS-CoV-2 infection by overproducing proinflammatory cytokines, which results in acute lung injury (ALI) and cytokine storm via systemic inflammation.
#1 Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19) – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
In severe COVID-19 illness, a 'cytokine storm’ is seen. This is due to the over-activation of the immune system and high levels of cytokines in circulation. […] Increased vascular permeability and subsequent development of pulmonary edema in patients with severe COVID-19 are explained by multiple mechanisms. […] Although the respiratory system is the principal target for SARS-CoV-2, other major organ systems such as the gastrointestinal tract (GI), hepatobiliary, cardiovascular, renal, and central nervous systems may also be affected. […] The mechanism of leukopenia, one of the most common laboratory abnormalities encountered in COVID-19, is unknown. […] COVID-19 is associated with markedly elevated D-dimer and fibrinogen levels and prolonged prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (aPTT). […] The prognosis of COVID-19 depends on various factors, including the patient’s age, the severity of illness at presentation, preexisting conditions, how quickly treatment can be implemented, and response to treatment.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
This increased NET production by SARS-CoV-2 may facilitate thrombus formation. […] Cytokine storm was coined to describe cytokine overproduction observed during graft-versus-host disease. […] COVID-19-induced cytokine storm resembles hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH; also known as macrophage activation syndrome, MAS), which has been reported in patients infected with SARS-CoV. […] The primary HLH hallmark is the overproduction of proinflammatory cytokines such as TNF-, IFN-, IL-1, IL-2, and IL-6, which are released from activated macrophages and lymphocytes after several viral infections. […] Therefore, the cytokine storm induced by SARS-CoV-2 infection can be regarded as a self-elicited and suicidal systemic immunological reaction that can adversely affect every key organ in the body. […] These data show the systemic detrimental effects of SARS-CoV-2 infection on the vital functions of major organs through hyper-inflammation, and following cytokine storm, they are accountable for the relatively high mortality rate of COVID-19 patients.
#1 Cytokine Storm and its Implication in Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://www.immunologyresearchjournal.com/articles/cytokine-storm-and-its-implication-in-coronavirus-disease-2019-covid-19.html
High blood levels of cytokines and chemokines have been detected in patients with COVID-19 infection, including: IL1-, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, basic FGF2, GCSF, GMCSF, IFN, IP10, MCP1, MIP1, MIP1, PDGFB, TNF, and VEGFA. […] This cytokine storm triggers a violent inflammatory immune response that contributes to ARDS, multiple organ failure, and finally death in severe cases of SARS-CoV2 infection. […] The direct cause of death from acute COVID-19 involves cytokine storm damage to lungs and multiple organs of the body: heart, kidney and liver, leading to multiple organ exhaustion. […] The present review is focused on the pathobiology of SARS-CoV2-induced cytokine storm, the mechanisms underpinning the lung damage induced by the cytokine storm, as well as on the potential therapies targeting such a very severe condition.
#1 Cytokine Storm and its Implication in Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://www.immunologyresearchjournal.com/articles/cytokine-storm-and-its-implication-in-coronavirus-disease-2019-covid-19.html
However, previously published article reported that severe infections caused by SARS coronavirus may be associated with low levels of IFN production. […] In fact, it has been shown recently that SARS-CoV2 infection can prime CD4+ T lymphocytes to differentiate into pathogenic Th1 cells, secreting high amounts of interleukin-6 (IL-6) and granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF). […] Such a cytokine milieu promotes activation of CD14+ and CD16+ monocytes, which in turn release IL-6 and may migrate from blood to lung, thus possibly becoming non-resident inflammatory macrophages or dendritic cells. […] High levels of interleukin 6 (IL-6) and Interleukin 8 (IL- 8) are common characteristics in the acute stage associated with lung lesions in SARS-CoV1 patients. […] Although in some murine viral infections, IL-6 plays a protective and essential role in the resolution process; in others like in SARS-CoV1, high levels of IL-6 were associated with severe inflammation and correlated with mortality in the mice.
#1 The pathogenesis of coronavirus-19 disease | Journal of Biomedical Science | Full Text
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-022-00872-5
Disproportionate activation of these macrophages and neutrophils further depletes normal activity of B-cells, T-cells, and natural killer (NK) cells. […] In addition, this pro-inflammatory state stimulates uncontrolled complement activation and development of neutrophil extracellular traps (NETS), both of which promote the coagulation cascade and induce a state of thrombo-inflammation. […] These perturbations have similar manifestations in multiple organ systems, which frequently show pathologic findings related to microvascular injury and thrombosis of large and small vessels. […] However, the pulmonary findings in patients with severe COVID-19 are generally more pronounced than those of other organs. […] Not only do they feature inflammatory thromboses and endothelial injury, but much of the parenchymal damage stems from failed maturation of alveolar pneumocytes, interactions between type 2 pneumocytes and non-resident macrophages, and a greater degree of NET formation. […] Understanding these mechanisms of injury is important to development of future therapies for patients with COVID-19, many of which will likely target specific components of the immune system, particularly NET induction, pro-inflammatory cytokines, and subpopulations of immune cells.
#1 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) has posed a significant threat to global health. This virus affects the respiratory tract and usually leads to pneumonia in most patients and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in 15% of cases. ARDS is one of the leading causes of death in patients with COVID-19 and is mainly triggered by elevated levels of pro-inflammatory cytokines, referred to as cytokine storm. Cytokine storm is defined as acute overproduction and uncontrolled release of pro-inflammatory markers, both locally and systemically. Growing evidence is being documented on the possible role of the pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis and related complications. […] The underlying mechanisms responsible for the unrestrained release of inflammatory factors are still vague, but several hypotheses exist. The first one is related to virus replication, which leads to pyroptosis, a highly inflammatory form of lytic-programmed cell death (apoptosis). In COVID-19 patients, pyroptosis triggers the release of pro-inflammatory cytokines and affects macrophage and lymphocyte functions, causing peripheral lymphopenia.
#1 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
The liver is another organ influenced by the cytokine storm of COVID-19. It has been reported that 14.853.1% of patients with COVID-19 had abnormal levels of serum aminotransferases. Acute kidney injury is also prevalent in ICU admitted COVID-19 patients due to the activation of the innate and adaptive immune systems and inflammation caused by virus infiltration and cytopathic effects. Importantly, ARDS seems to be the most serious complication of COVID-19, with a high mortality rate. In other words, ARDS is a consequence of CRS and leads to respiratory epithelium damage. […] The phrase cytokine storm is a descriptive term to encompass a variety of events that may ultimately result in multi-organ failure and death. Cytokine storms can cause a severe clinical complication known as acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS is induced by an excessive immune response rather than the viral load.
#1 COVID-19 – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19
The virus can cause acute myocardial injury and chronic damage to the cardiovascular system. An acute cardiac injury was found in 12% of infected people admitted to the hospital in Wuhan, China, and is more frequent in severe disease. […] COVID-19 is caused by infection with a strain of coronavirus known as „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2” (SARS-CoV-2). […] The S-protein, otherwise known as the spike protein, is the viral component that attaches to the host receptor via the ACE2 receptors. It includes two subunits: S1 and S2. […] Although SARS-CoV-2 has a tropism for ACE2-expressing epithelial cells of the respiratory tract, people with severe COVID-19 have symptoms of systemic hyperinflammation.
#1 Primer on the Pathogenesis of Severe COVID-19: Part Two – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-diseases/article/primer-on-the-pathogenesis-of-severe-covid-19-part-two/
In the following continuation article, the author will expand on how the mechanisms discussed in Part One capitalise on host characteristics to produce the organ specific damage seen in severe coronavirus disease (COVID-19), with specific reference to pulmonary and cardiac manifestations. Pneumonia is the primary manifestation of COVID-19; presentation varies from a mild, self-limiting pneumonitis to a fulminant and progressive respiratory failure. […] The virus avails of the host response by exploiting caveolin-1 to assist in disabling host defenses and adopting a glycolytic metabolic pathway to self-replicate. […] Although not a cardiotropic virus, severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) can induce arrhythmias, a myocarditis-like syndrome, and myocardial infarction.
#1 Primer on the Pathogenesis of Severe COVID-19: Part Two – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-diseases/article/primer-on-the-pathogenesis-of-severe-covid-19-part-two/
The key feature that underpins the pathogenesis of lung disease in SARS/COVID-19 is a rather hostile pro-oxidant pulmonary micro-environment. […] The clinical consequence of this is worsened alveolar oedema and a failure to clear the virus efficiently. […] The presence of hypoxia causes reduced Cav-1 expression as a routine adaptation of lung epithelial cells, leading to disassembly of cholesterol domains/caveolae. […] The paradoxical overabundance of Cav-1 in the hypoxic pulmonary microenvironment of COVID-19 pneumonia may account for the clinical observation of high lung compliance in severely hypoxic patients, the so-called happy-hypoxics. […] COVID-19, as a thromboinflammatory condition, may induce myocardial infarction. […] The specific role of monocytes in myocardial inflammation in COVID-19 infection may be caused by viral spike protein glycans binding to host monocyte lectins.
#1 SARS-CoV-2 pathogenesis | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/s41579-022-00713-0
The DAD in lungs of deceased individuals with COVID-19 shows features of the exudative and proliferative phases with interstitial and intra-alveolar oedema, dying pneumocytes, hyaline membranes, microvascular thrombosis, capillary congestion and AT2 cell hyperplasia. […] Alveolar cell death or damage leads to a disruption of the alveolar epithelium, which sets off another key feature of the exudative phase of DAD seen in COVID-19: an imbalance between the activation of coagulation and the inhibition of fibrinolysis. […] The prothrombotic state seen in patients with COVID-19 is reminiscent of a process known as immunothrombosis, in which the immune and coagulation systems cooperate to block pathogens and limit their spread. […] What triggers the imbalance in the coagulation system in COVID-19 is currently poorly understood, but it may start with the disruption of the alveolar epithelium.
#1 SARS-CoV-2 pathogenesis | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/s41579-022-00713-0
Immune cells, attracted by cytokines and chemokines, also contribute to clotting. […] Emerging evidence suggests that SARS-CoV-2 can trigger complement activation, in particular, the lectin pathway, leading to the generation of the cleavage fragment C5a, which increases expression of tissue factor by neutrophils. […] These findings indicate that SARS-CoV-2 replication in the lower part of the lungs causes injury to the alveolar epithelium and endothelium, triggering an imbalance in coagulation and fibrinolysis involving fibrin, cytokines, chemokines, platelets, monocytes, neutrophils, NETs, complement activation and PAI1. […] Overall, it seems that type I and type III interferons protect against severe coronavirus-induced pneumonia when their expression or administration is timed correctly.
#1 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
With such a reason in mind, management of the cytokine release syndrome (CRS) and preventing subsequent infections may be an intriguing approach for COVID-19 therapy. […] The management of the cytokine storm by cytokine antagonists and immunomodulatory agents may improve the survival rate of the infected patients. In this regard, targeting inflammatory cytokines can benefit patients and enhance the therapeutic efficacy of anti-viral therapy in COVID-19 patients.
#1 Cytokine Storm and its Implication in Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://www.immunologyresearchjournal.com/articles/cytokine-storm-and-its-implication-in-coronavirus-disease-2019-covid-19.html
Sustained IL-6 secretion has also been correlated to serum viral RNA load in critically ill patients, and viral RNA load is in turn correlated to ARDS severity. […] The P2X7 receptor has also been proposed as an inflammatory biomarker and its monitoring in Covid-19 has been recently suggested. […] Several drugs, currently approved for treatment of various diseases and acting on different molecular targets, are potentially useful to lessen the strength of the cytokine storm triggered by SARS-CoV2. […] IL-1 is another proinflammatory cytokine playing a dominant role in a cytokine storm, and SARS-CoV2 may cause pyroptosis by IL-1. […] Anakinra is a recombinant IL-1R antagonist (rHIL-1Ra) and is the first IL-1 blocking biologic agent produced. […] The use of systemic corticosteroids for treatment of COVID-19-associated cytokine storm could play a very important role.
#1 Cytokine Storm and its Implication in Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://www.immunologyresearchjournal.com/articles/cytokine-storm-and-its-implication-in-coronavirus-disease-2019-covid-19.html
The prospective meta-analysis from the WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group pooled data from 7 trials of total 1703 patients, of which 59% were from the RECOVERY trial. […] The association between administration of corticosteroids and reduced mortality was similar for dexamethasone and hydrocortisone, suggesting the benefit is a general class effect of glucocorticoids and not specific to any particular corticosteroid. […] The sudden outbreak of SARS-CoV2 infection is currently associated with an ongoing progress in the knowledge of underlying pathogenic mechanisms, which is highlighting the immunophenotypic traits which characterize the infected patients more susceptible to the development of heavy lung damage caused by cytokine storm.
#1 Histopathology and pathogenesis of coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2695-50752020000300018&lng=es&nrm=iso
The pathologic outcome of SARS and COVID-19 diseases is a diffuse alveolar damage with fibrin rich hyaline membranes and a limited number of multinucleated giant cells. The abnormal wound healing may lead to more severe fibrosis and scarring than other types of ARDS. […] In conclusion, up to now pathogenesis of COVID-19 is still unclear. Further studies are needed to focus on possible alternate receptors for viral entry and the innate immune response of differentiated lung cells in an effort to eliminate cytokine deregulation and the development of specific anti-viral drugs.
#2 COVID-19 – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19
The virus can cause acute myocardial injury and chronic damage to the cardiovascular system. An acute cardiac injury was found in 12% of infected people admitted to the hospital in Wuhan, China, and is more frequent in severe disease. […] COVID-19 is caused by infection with a strain of coronavirus known as „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2” (SARS-CoV-2). […] The S-protein, otherwise known as the spike protein, is the viral component that attaches to the host receptor via the ACE2 receptors. It includes two subunits: S1 and S2. […] Although SARS-CoV-2 has a tropism for ACE2-expressing epithelial cells of the respiratory tract, people with severe COVID-19 have symptoms of systemic hyperinflammation.
#2 About COVID-19 | COVID-19 | CDC
https://www.cdc.gov/covid/about/index.html
COVID-19 (coronavirus disease 2019) is a disease caused by the SARS-CoV-2 virus. […] COVID-19 may attack more than your lungs and respiratory system. Other parts of your body may also be affected by the disease. […] COVID-19 spreads when an infected person breathes out droplets and very small particles that contain the virus. […] COVID-19 can even spread from people to animals in some situations. […] Understanding your COVID-19 risk and the risks that might affect others can help you make decisions to protect yourself and others. […] These changes occur over time and can lead to the emergence of variants that may have new characteristics, including different ways of spreading. […] Slowing the spread of the virus, by protecting yourself and others, can help slow new variants from developing.
#2 Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells | Nature Reviews Molecular Cell Biology
https://www.nature.com/articles/s41580-021-00418-x
SARS-CoV-2 relies on its obligate receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), to enter cells; ACE2 was originally identified in 2003 as the receptor for SARS-CoV. […] The entry steps of the viral particles encompassing attachment to the host cell membrane and fusion are mediated by the S glycoprotein. […] The S protein on the mature virion consists of two non-covalently associated subunits: the S1 subunit binds ACE2 and the S2 subunit anchors the S protein to the membrane. […] Receptor engagement by viral entry glycoproteins, typically with other triggers, induces dramatic conformational changes in both subunits that bring the viral and cellular membranes together, ultimately creating a fusion pore that allows the viral genome to reach the cell cytoplasm. […] For SARS-CoV-2, one such trigger is the cleavage of an additional site internal to the S2 subunit, termed the S2 site.
#2 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20210927/Review-of-COVID-19-clinical-and-viral-characteristics-pathogenesis-and-genetics.aspx
The entry of SARS-CoV-2 inside the host cell depends on two factors including the recognition of the ACE2 receptor by the viral S protein and priming of the S protein by TMPRSS2. […] The S1 subunit of the S protein binds to the ACE2 receptor, which is followed by proteolytic cleavage at the S1/S2 site by TMPRSS2. […] The cleavage results in the formation of separate S1 and S2 domains. […] The S2 subunit then undergoes a conformational change that subsequently leads to the fusion of the host and viral membranes, thus mediating the entry of the virus into the host. […] Overactivation of RAAS can also be considered an important pathophysiological alteration that occurs during COVID-19. […] SARS-CoV-2 is known to activate both the acquired and innate immune responses. […] Furthermore, it causes cytokine storms, which are uncontrolled inflammatory responses brought about by high levels of circulating cytokines.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
In the final prothrombic phase, widespread platelet aggregation and thrombosis give rise to coagulopathy and multi-organ failure (MOF) at the end stage of COVID19 patients. […] SARS-CoV-2 uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as the main receptor for host entry. […] The interaction between the receptor-binding domain of the viral spike protein with ACE2 initiates the host entry process. […] SARS-CoV-2-induced ACE2 downregulation and its subsequent deficiency continuously block the conversion of angiotensin II into angiotensin 17. […] As a result, excessive angiotensin II is constantly available for AT1R hyperactivation. […] Therefore, ACE2 exerts protective functions in various RAS-based pathogenesis models involving acute and chronic inflammation. […] SARS-CoV-2 infection induces NET overproduction.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
The novel beta coronavirus (SARS-CoV-2, designated as COVID-19) that is responsible for severe acute respiratory syndrome has devastated the global economy and health care system. […] A clear understanding of COVID-19 pathogenesis is crucial in providing the scientific rationale necessary to develop anti-COVID19 drugs and vaccines. According to the most recently published literature, COVID-19 pathogenesis was postulated to occur in three sequential phases: pulmonary, proinflammatory, and prothrombic. […] In the pulmonary phase, SARS-CoV-2 infects host target cells and causes interstitial pneumonia and acute respiratory distress syndrome (ARDS) through angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) deficiency and a subsequent renin-angiotensin system (RAS) imbalance. […] In the pro-inflammatory phase, infected target cells and lymphocytes further respond to SARS-CoV-2 infection by overproducing proinflammatory cytokines, which results in acute lung injury (ALI) and cytokine storm via systemic inflammation.
#2 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) has posed a significant threat to global health. This virus affects the respiratory tract and usually leads to pneumonia in most patients and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in 15% of cases. ARDS is one of the leading causes of death in patients with COVID-19 and is mainly triggered by elevated levels of pro-inflammatory cytokines, referred to as cytokine storm. Cytokine storm is defined as acute overproduction and uncontrolled release of pro-inflammatory markers, both locally and systemically. Growing evidence is being documented on the possible role of the pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis and related complications. […] The underlying mechanisms responsible for the unrestrained release of inflammatory factors are still vague, but several hypotheses exist. The first one is related to virus replication, which leads to pyroptosis, a highly inflammatory form of lytic-programmed cell death (apoptosis). In COVID-19 patients, pyroptosis triggers the release of pro-inflammatory cytokines and affects macrophage and lymphocyte functions, causing peripheral lymphopenia.
#2 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
The liver is another organ influenced by the cytokine storm of COVID-19. It has been reported that 14.853.1% of patients with COVID-19 had abnormal levels of serum aminotransferases. Acute kidney injury is also prevalent in ICU admitted COVID-19 patients due to the activation of the innate and adaptive immune systems and inflammation caused by virus infiltration and cytopathic effects. Importantly, ARDS seems to be the most serious complication of COVID-19, with a high mortality rate. In other words, ARDS is a consequence of CRS and leads to respiratory epithelium damage. […] The phrase cytokine storm is a descriptive term to encompass a variety of events that may ultimately result in multi-organ failure and death. Cytokine storms can cause a severe clinical complication known as acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS is induced by an excessive immune response rather than the viral load.
#2 COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-022-01814-1
With such a reason in mind, management of the cytokine release syndrome (CRS) and preventing subsequent infections may be an intriguing approach for COVID-19 therapy. […] The management of the cytokine storm by cytokine antagonists and immunomodulatory agents may improve the survival rate of the infected patients. In this regard, targeting inflammatory cytokines can benefit patients and enhance the therapeutic efficacy of anti-viral therapy in COVID-19 patients.
#2 Cytokine Storm and its Implication in Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
https://www.immunologyresearchjournal.com/articles/cytokine-storm-and-its-implication-in-coronavirus-disease-2019-covid-19.html
The prospective meta-analysis from the WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group pooled data from 7 trials of total 1703 patients, of which 59% were from the RECOVERY trial. […] The association between administration of corticosteroids and reduced mortality was similar for dexamethasone and hydrocortisone, suggesting the benefit is a general class effect of glucocorticoids and not specific to any particular corticosteroid. […] The sudden outbreak of SARS-CoV2 infection is currently associated with an ongoing progress in the knowledge of underlying pathogenic mechanisms, which is highlighting the immunophenotypic traits which characterize the infected patients more susceptible to the development of heavy lung damage caused by cytokine storm.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-020-01301-7
In the final prothrombic phase, widespread platelet aggregation and thrombosis give rise to coagulopathy and multi-organ failure (MOF) at the end stage of COVID19 patients. […] SARS-CoV-2 uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as the main receptor for host entry. […] The interaction between the receptor-binding domain of the viral spike protein with ACE2 initiates the host entry process. […] SARS-CoV-2-induced ACE2 downregulation and its subsequent deficiency continuously block the conversion of angiotensin II into angiotensin 17. […] As a result, excessive angiotensin II is constantly available for AT1R hyperactivation. […] Therefore, ACE2 exerts protective functions in various RAS-based pathogenesis models involving acute and chronic inflammation. […] SARS-CoV-2 infection induces NET overproduction.