Chłoniak t-komórkowy skóry
Patofizjologia i mechanizm
Chłoniak T-komórkowy skóry (CTCL) to heterogenna grupa pozawęzłowych chłoniaków nieziarniczych, charakteryzujących się klonalną ekspansją złośliwych limfocytów T CD4+ z opornością na apoptozę i profilowaniem cytokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10, TGF-beta), co prowadzi do supresji odpowiedzi immunologicznej typu Th1. Patogeneza CTCL obejmuje liczne mutacje somatyczne (>50 mutacji) w genach regulujących szlaki sygnałowe JAK/STAT, TCR-PLCG1-NFAT, RAS-MAPK oraz epigenetyczne zmiany, w tym hipermetylację genów supresorowych nowotworów i dysregulację ncRNA (np. miR-155, miR-21, miR-106b). Konstytutywna fosforylacja STAT3 i nadekspresja onkogennych miRNA sprzyjają proliferacji i oporności na leczenie, w tym na inhibitory HDAC. W CTCL obserwuje się także neoangiogenezę indukowaną przez VEGF, bFGF i inne czynniki, co wspiera progresję choroby. Zmiany cytogenetyczne, takie jak utrata chromatyny w chromosomach 6q, 10q, 13q oraz przyrosty w 7 i 8q, korelują z gorszym rokowaniem i nasileniem choroby. Wczesne stadia MF cechuje ograniczone zajęcie skóry i korzystne rokowanie, jednak 20-30% przypadków przechodzi w postać agresywną z erytrodermią i guzami.
- Patogeneza chłoniaka T-komórkowego skóry
- Podłoże molekularne chłoniaka T-komórkowego skóry
- Kluczowe szlaki sygnałowe w patogenezie CTCL
- Rola niekodujących RNA w patogenezie CTCL
- Zaburzenia epigenetyczne w CTCL
- Mikrobiom skóry i czynniki zakaźne w patogenezie CTCL
- Dysregulacja immunologiczna w CTCL
- Progresja choroby i markery progresji CTCL
- Angiogeneza w patogenezie CTCL
- Markery molekularne i zaburzenia genomowe w CTCL
- Interakcje mikrośrodowiskowe w patogenezie CTCL
Patogeneza chłoniaka T-komórkowego skóry
Chłoniak T-komórkowy skóry (CTCL) stanowi heterogenną grupę pozawęzłowych chłoniaków nieziarniczych, charakteryzujących się nacieczeniem skóry przez złośliwe monoklonalne limfocyty T. Mimo intensywnych badań prowadzonych przez ostatnie dekady, dokładny mechanizm inicjacji i progresji tej choroby pozostaje nadal nie w pełni poznany. CTCL jest złożonym zagadnieniem w kontekście etiopatogenezy, diagnozy, terapii i prognozy.12
Podstawową cechą patologiczną CTCL jest naciek złośliwych limfocytów T, głównie o fenotypie CD4+, które wykazują konstytutywną aktywację i klonalną ekspansję. Te złośliwe komórki są oporne na apoptozę mediowaną przez Fas, czynnik martwicy nowotworów (TNF), szlak TRAIL oraz transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta). Zwiększenie liczby złośliwych komórek CTCL w krwi obwodowej prowadzi do zmniejszenia liczby zdrowych limfocytów CD4+, CD8+ oraz komórek NK. Złośliwe komórki CTCL często wykazują profil cytokinowy Th2 z produkcją IL-4, IL-5 i/lub IL-13, które hamują odpowiedź immunologiczną typu Th1. Komórki CTCL mogą również produkować IL-10 i TGF-beta, które są cytokinami regulatorowymi (Treg) hamującymi komórkową odpowiedź immunologiczną gospodarza.3
Podłoże molekularne chłoniaka T-komórkowego skóry
W patogenezie CTCL zidentyfikowano wiele zaburzeń genetycznych i molekularnych. Badania genomowe ujawniły złożony krajobraz mutacji w CTCL, z ponad 50 mutacjami kierującymi zaangażowanymi w więcej niż tuzin szlaków sygnałowych. Obserwuje się dysregulację niektórych genów i szlaków sygnałowych, choć ich dokładna rola w patogenezie tych zaburzeń pozostaje niejasna.14
Nadekspresja niektórych genów związanych z rakiem oraz zmiany epigenetyczne odgrywają istotną rolę w rozwoju CTCL. Niedawne badania wykazały ektopową ekspresję genów związanych z rakiem jądra (CT) w CTCL. Ponadto, występuje nieprawidłowa aktywacja szlaku JAK3 kinazy i jego kluczowych efektorów – STAT3 i STAT5, co zwiększa ekspresję IL-5, IL-10, IL-17A, IL-17F i czynników angiogennych, a także podtrzymuje oporność na leczenie inhibitorami deacetylazy histonowej (HDAC) w złośliwych komórkach T.15
Ważnym elementem patogenezy CTCL jest konstytutywna fosforylacja Stat3, obserwowana w złośliwych komórkach T, co świadczy o ich stanie aktywacji. Chociaż dokładny czynnik wywołujący konstytutywną aktywację populacji dojrzałych limfocytów T CD4+ migrujących do skóry w ziarniniaku grzybiastym/zespole Sézary’ego (MF/SS) pozostaje nieznany, może to prowadzić do zaburzonego profilu ekspresji cytokin Th2 i późniejszej choroby zapalnej oraz dysregulacji immunologicznej.6
Kluczowe szlaki sygnałowe w patogenezie CTCL
Wiele szlaków sygnałowych odgrywa istotną rolę w rozwoju i progresji CTCL. Zaburzenia w szlakach sygnałowych JAK/STAT, TCR-PLCG1-NFAT oraz RAS-MAPK są kluczowe w patogenezie CTCL.78
Szlak JAK/STAT jest szczególnie istotny w patogenezie CTCL. Zidentyfikowano mutacje somatyczne w genach JAK1 i JAK3, które przyczyniają się do zaburzeń regulacji szlaku JAK/STAT w CTCL. Niewydolna ekspresja lub funkcja negatywnych regulatorów, w tym SOCS3 i fosfataz tyrozynowych białek, takich jak SHP1, została powiązana z dysregulacją szlaku Jak-3/STAT oraz niezależną od interleukiny proliferacją złośliwych komórek T.17
Dodatkowe doniesienia wskazują na patogenne zaangażowanie szlaku sygnałowego NOTCH1 w patogenezie SS. Podobnie szlak IL-2Rgc-sygnałowy, obejmujący IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21, został zasugerowany w patogenezie CTCL.9
W CTCL złośliwe komórki T wykazują aktywację szlaku receptora komórek T (TCR), co prowadzi do zależnych od TCR cytokin Th2, takich jak IL-4 i IL-13, oraz oporności na naturalne mechanizmy zapobiegające niekontrolowanej proliferacji. Badania wykazały, że CD26 jest w stanie rozszczepiać i dezaktywować CXCL12; stąd jego brak ekspresji w CTCL prowadzi do wzmocnionej chemotaksji zależnej od CXCL12.910
Mutacje w komponentach kaskady sygnałowej TCR, takich jak CD28 i PLCG1, zostały zidentyfikowane w znacznej części przypadków CTCL, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i przeżycia komórek T. Dodatkowo, utrata genów supresorowych nowotworów, takich jak TP53 i CDKN2A, przyczynia się do niekontrolowanego wzrostu złośliwych komórek T.8
Rola niekodujących RNA w patogenezie CTCL
Niekodujące RNA (ncRNA) zostały niedawno odkryte jako główne regulatory ekspresji genów w CTCL. Mogą one wpływać na wzrost komórek nowotworowych, migrację, programowaną śmierć komórkową (PCD) i immunoregulację poprzez interakcje z mikrośrodowiskiem guza (TME), co z kolei wpływa na progresję CTCL. NcRNA są skorelowane z nowotworzeniem, proliferacją, przerzutami i PCD w CTCL.11
TMEM244, długie niekodujące RNA (lncRNA), zostało zidentyfikowane jako marker diagnostyczny zespołu Sézary’ego, rzadkiej postaci CTCL. Jest ono niezbędne dla wzrostu komórek CTCL. Dodatkowo, MALAT1 wykazuje podwyższony poziom u pacjentów z CTCL w porównaniu do zdrowych osób. Ta nadekspresja indukuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) i fenotyp komórek macierzystych raka, który jest wzmacniany przez działanie MALAT1 jako gąbki dla miR-124.12
MikroRNA (miRNA) odgrywają kluczową rolę w patogenezie CTCL. Według niedawnych badań, miR-106b promuje proliferację komórek nowotworowych MF poprzez hamowanie supresorów nowotworów p21 i TXNIP. MiR-155 działa jako onkogen w chłoniakach i różnych guzach litych. Szlak JAK3/STAT5/miR-155 przyczynia się do rozwoju CTCL. Obniżenie ekspresji miR-21-3p, miR-130b-3p i miR-155-5p poprzez szlak sygnałowy IL6/JAK/STAT w liniach komórkowych CTCL skutkuje zmniejszoną proliferacją komórek CTCL i zwiększoną aktywnością cytotoksyczną komórek T CD8+.1213
W komórkach CTCL stwierdzono nadekspresję miR-155, co przyczynia się do złośliwego fenotypu. Zahamowanie miR-21 powodowało apoptozę komórek SS. Niektóre ncRNA mogą przyspieszać apoptozę komórek CTCL i służyć jako nowe biomarkery terapeutyczne. Ekspresja miR-21 była wyższa w komórkach SS niż w komórkach T CD4+ od zdrowych osób, co było regulowane przez STAT3.14
Patogeneza CTCL została powiązana z deregulacją sygnalizacji STAT. Nadekspresja onkogennego miR-155 może napędzać utratę ekspresji STAT4 i związane z tym przejście do fenotypu Th2 podczas rozwoju MF. MiR-155 jest zaangażowany w rozwój choroby od wczesnego, inertnego stadium do agresywnego stadium nowotworowego. Wyższa ekspresja miR-155 jest związana z cięższym przebiegiem choroby. MiR-106b może ulegać nadekspresji wraz z postępem MF i hamować inhibitory nowotworów TXNIP i inhibitor kinaz zależnych od cyklin p21, promując wzrost komórek nowotworowych MF.1413
Zaburzenia epigenetyczne w CTCL
Epigenetyka odgrywa centralną rolę w patogenezie różnych nowotworów, w tym CTCL. Istnieją znaczące dowody na wpływ epigenomu na każdy składnik regulacji genów, w tym metylację DNA, potranslacyjne modyfikacje histonów, strukturę chromatyny i mikroRNA (miRNA). W ciągu ostatnich dwóch dekad badania nad zmianami epigenetycznymi zidentyfikowały brakujące ogniwo między charakterystycznymi dla chłoniaka wzorcami ekspresji genów a brakiem zmian genetycznych w CTCL.15
Główny profil metylacji DNA specyficzny dla guza w CTCL charakteryzuje się znaczną hipermetylacją genów supresorowych nowotworów. Dodatkowo, zidentyfikowano utratę ekspresji SATB1 w złośliwych komórkach SS w porównaniu do normalnych komórek CD4+ T. Rola czynników remodelujących chromatynę w CTCL pozostaje niejasna i wymaga dalszych dogłębnych badań.1516
Dysregulacja cyklu komórkowego, wadliwa naprawa DNA, zakłócenie sygnalizacji apoptozy i niestabilność chromosomalna mogą wynikać z zaburzeń epigenetycznych. Czynniki epigenetyczne działają w skoordynowany sposób, aby dostroić złożoną sieć regulacyjną z ważnymi oddziaływaniami między nimi. Pojawiają się nowe strategie terapeutyczne, które wykorzystują oddziaływania między różnymi mechanizmami epigenetycznymi, w tym leki wieloskładnikowe.1716
Mikrobiom skóry i czynniki zakaźne w patogenezie CTCL
Zaproponowano związek między kolonizacją/zakażeniem mikrobiologicznym a rozwojem ziarniniaka grzybiastego (MF). Rola zakażenia wirusowego w patogenezie CTCL pozostaje kontrowersyjna.918
Czynniki zakaźne są od dawna podejrzewane jako czynniki lub kofaktory w patogenezie CTCL. Zasugerowano, że proliferacja komórek T napędzana antygenem, indukowana przez stosowanie leków, predyspozycję genetyczną lub mutacje somatyczne w szlakach sygnałowych, może przyczyniać się do patogenezy CTCL. Jednakże uzyskano kontrowersyjne dane, a etiologia choroby pozostaje nieznana.19
Niedawno odkryty ludzki protoparvowirus, a mianowicie cutavirus (CutaV), pojawił się jako wiarygodny czynnik etiologiczny CTCL. Istnieje pewien związek z ludzkim wirusem limfotropowym komórek T (HTLV) w podtypie białaczki/chłoniaka T-komórkowego dorosłych. Jednakże, nie wykazano jednoznacznego związku między jakimkolwiek zakażeniem wirusowym lub czynnikiem środowiskowym a innymi podtypami CTCL.1920
Patogeny wirusowe i bakteryjne (ludzki wirus limfotropowy komórek T, wirus opryszczki pospolitej, Staphylococcus aureus i Chlamydia pneumoniae) są czynnikami środowiskowymi, które mogą wpływać na szlaki supresorów nowotworów lub szlaki pro-onkogenne, co może prowadzić do rozwoju CTCL.21
Dysregulacja immunologiczna w CTCL
W miarę postępu MF/SS, dominacja klonalna złośliwych komórek prowadzi do ekspresji głównie cytokin Th2, postępującej dysregulacji immunologicznej u pacjentów i dalszego wzrostu komórek nowotworowych. Niedawne badania z zakresu biologii molekularnej i immunologii doprowadziły do niezwykłych spostrzeżeń dotyczących pochodzenia i funkcji złośliwych komórek T, nieprawidłowości w ekspresji cytokin przy zwiększonym obciążeniu nowotworowym, supresji immunologicznej charakteryzującej zaawansowany MF/SS oraz uświadomienia, że odpowiedź immunologiczna gospodarza jest prawdopodobnie kluczowa dla kontrolowania progresji choroby.22
Złośliwe komórki T CD4+ obserwowane w większości przypadków MF/SS wykazują fenotyp Th2. Końcowymi wynikami zmian w szlakach ekspresji cytokin podczas postępującego MF/SS są liczne nieprawidłowości w odporności komórkowej. W zaawansowanej chorobie, ekspansja złośliwego klonu we krwi obwodowej prowadzi do jednoczesnego zmniejszenia normalnych populacji limfocytów, w szczególności cytotoksycznych komórek T CD8+ i komórek NK CD56+, a także zarówno mieloidalnych, jak i plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (DC).23
W miarę wzrostu złośliwych komórek CD4+ produkujących odpowiedź zapalną Th2, liczba zdrowych komórek T (CD4+ i CD8+) i komórek naturalnych zabójców spada, a ochrona ze strony zdrowych komórek T maleje, umożliwiając postęp choroby.24
Progresja choroby i markery progresji CTCL
We wczesnym stadium ziarniniaka grzybiastego (MF), najczęstszego pierwotnego skórnego chłoniaka T-komórkowego, ograniczone zajęcie skóry plamami i blaszkami wiąże się z korzystnym rokowaniem. Niemniej jednak, około 20-30% przypadków postępuje do postaci guzów lub erytrodermii, co skutkuje złym rokowaniem. Obecnie czynniki przyczyniające się do tej zmiany z łagodnej na agresywną postać choroby są tylko niedostatecznie zrozumiane.25
Pomimo znacznej zmienności między osobniczej, progresja zmian była jednolicie związana z obniżeniem regulacji markerów rezydencji tkankowej CXCR4 i CD69, białka szoku cieplnego HSPA1A, supresorów nowotworów i mediatorów immunoregulacyjnych ZFP36 i TXNIP oraz receptora interleukiny 7 (IL7R) w złośliwym klonie, ale nie w łagodnych komórkach T. Zjawisko to obserwowano nie tylko w konwencjonalnym MF TCR-, ale także w przypadku MF TCR-, co sugeruje wspólny mechanizm w podtypach MF. Z kolei złośliwe komórki w klinicznie niezajętej skórze pacjentów z MF wykazywały podwyższenie regulacji tych markerów.25
Na skórze przejście z wczesnej łagodnej do postępującej choroby jest związane z przesunięciem z bardziej dominującej sygnatury immunologicznej typu 1 w kierunku typu 2 w mikrosiedlisku guza, potencjalną utratą niektórych antygenów komórek T (CD2, CD3, CD5, CD7) i/lub utratą epidermotropizmu, ale dokładne wewnątrzkomórkowe mechanizmy i sposoby komunikacji międzykomórkowej napędzające tę progresję są nadal niewystarczająco zrozumiane.26
Dane z sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek (scRNA-seq) w połączeniu z sekwencjonowaniem receptora komórek T (TCR) ujawniają charakterystyczny panel sześciu markerów, które są konsekwentnie obniżone w klonalnie rozszerzonych komórkach T postępujących zmian MF, w przeciwieństwie do plam z łagodnej choroby wczesnego stadium lub klinicznie niezajętej skóry. Biorąc pod uwagę zaangażowanie tych markerów w zatrzymanie tkanki, supresję nowotworów i odpowiedzi zapalne, mogą one być bezpośrednio zaangażowane w mechanizmy napędzające progresję MF.26
W miarę postępu MF liczba zajętych chromosomów wzrasta od zera w stadium IA do średnio 9,33 (błąd standardowy średniej [SEM] 3,76) w stadium IVA i 8,75 (SEM 1,75) w stadium IVB. Ponieważ na późnych etapach choroby występuje większa liczba zmian chromosomowych niż na wczesnych, zmiany te mogą po prostu odzwierciedlać korelację między stadium choroby a rokowaniem.2728
Angiogeneza w patogenezie CTCL
Zaproponowano, że tworzenie naczyń krwionośnych i limfatycznych ma udział w progresji CTCL. Neoangiogeneza odgrywa ważną rolę w patogenezie chłoniaka skórnego. Mikrośrodowisko naczyniowe chłoniaków przyspiesza neoangiogenezę poprzez kilka czynników uwalnianych przez komórki nowotworowe: rodzinę VEGF, bFGF i PIGF.929
Proces angiogenny poprzez oś VEGF-VEGFR może promować przeżycie, proliferację i przerzuty poprzez mechanizmy autokrynne w chłoniakach skórnych. Proteiny proangiogenne okazały się wskazywać na ewolucję i rokowanie u pacjentów z CTCL. Ważnym elementem w patogenezie większości nowotworów jest nisza naczyniowa, odpowiedzialna za zwiększone wydzielanie czynników wzrostu, takich jak VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) i FGFb, które promują niekontrolowany wzrost komórek.29
Związek między angiogenezą a prognozą MF został dobrze ustalony i podjęto wielokrotne próby celowanego leczenia terapeutycznego. Złośliwe komórki T produkują czynniki angiogenne, takie jak podoplanina (PDPN), receptor kwasu hialuronowego naczyń limfatycznych-1 (LYVE-1), VEGF-C, VEGF-R3 i limfotoksyna-α (LT), cząsteczki zaangażowane w neoangiogenezę i neolimfoangiogenezę poprzez promowanie rozwoju komórek śródbłonka i tworzenia rurek.3031
Aktywacja osi CXCR4/CXCL12 została również powiązana z rozwojem MF. Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za przełącznik angiogenny jest rodzina VEGF. Czynniki te tworzą dodatnie pętle sprzężenia zwrotnego między śródbłonkiem a komórkami nowotworowymi, a także autokrynne sprzężenie zwrotne. Złośliwy zrąb zapewnia dodatkowe sygnały angiogenne i pro-proliferacyjne dla komórek nowotworowych.3132
Markery molekularne i zaburzenia genomowe w CTCL
Zmiany chromosomowe zostały zidentyfikowane już na wczesnym etapie procesu chorobowego w skórnym chłoniaku T-komórkowym (CTCL): znaleziono zarówno utratę, jak i przyrost chromatyny na kilku chromosomach. Zmiany w określonych genach, takich jak NAV3, zostały scharakteryzowane u pacjentów z CTCL i mogą dawać przewagę proliferacyjną dla dotkniętych komórek. Dlatego nadekspresja lub niedoekspresja niektórych genów może mieć znaczenie diagnostyczne i patogenne w tej chorobie i może umożliwić opracowanie selektywnych metod leczenia.27
Co ważne, te zmiany cytogenetyczne można zaobserwować bardzo wcześnie w procesie chorobowym. Tak więc niektóre zmiany cytogenetyczne pojawiają się przed klinicznym i histologicznym początkiem choroby. Aberracje w wielu pojedynczych chromosomach były również związane z gorszym przeżyciem. Utrata chromatyny w chromosomach 6q, 10q i 13q oraz przyrosty w chromosomach 7 i 8q były wszystkie związane z niższymi 5-letnimi wskaźnikami przeżycia niż u pacjentów, którzy nie wykazywali tych zmian.2728
Zmiany w genie NAV3 nie wydają się być wynikiem terapii, ponieważ te mutacje i zmiany cytogenetyczne można również znaleźć u nieleczonych pacjentów. Może to reprezentować przewagę proliferacyjną komórek z zablokowaną ekspresją NAV3, więc może mieć to znaczenie patogenne. Tak więc możliwe, że NAV3 jest przykładem takiego genu haploinsuficyjnego.28
Badania genomowe z wykorzystaniem sekwencjonowania nowej generacji (NGS) znacznie poprawiły naszą wiedzę na temat genetycznych i molekularnych aspektów CTCL, co może ostatecznie prowadzić do identyfikacji lepszych opcji leczenia i zapewnić głębsze zrozumienie patogenezy choroby oraz potencjalnych celów terapeutycznych w przyszłości.33
Heterogenność klonalna i ewolucja rozgałęziona w CTCL
Ziarniniak grzybiasty (MF) jest powoli postępującym skórnym chłoniakiem T-komórkowym (CTCL), na który nie ma lekarstwa. Wcześniejsze badania krajobrazu genomowego CTCL ujawniły złożony wzorzec ponad 50 mutacji sterowniczych zaangażowanych w więcej niż tuzin szlaków sygnałowych. Jednakże genomowe mechanizmy zarządzające progresją choroby i opornością na leczenie pozostają nieznane.4
Opierając się na wcześniejszym odkryciu heterogeniczności klonotypowej MF, zaproponowano, że ten chłoniak nie postępuje liniowo, jak się obecnie uważa, ale składa się z heterogenicznych podklonów mutacyjnych. Zsekwencjonowano eksomy 49 przypadków MF i zidentyfikowano 28 wcześniej nieopisanych genów potencjalnie sterowniczych. MF wykazał rozległą heterogenność wewnątrz guza (ITH) o medianie sześciu podklonów wykazujących rozgałęziony wzór relacji filogenetycznych.434
Progresja stadium była skorelowana ze wzrostem ITH i redystrybucją mutacji od pnia do gałęzi. Wzór sterowniczych mutacji klonalnych był wysoce zmienny, bez spójnych mutacji między pacjentami. Podobną heterogenność wewnątrz guza wykryto w białaczkowym CTCL (zespół Sézary’ego). Na podstawie tych ustaleń zaproponowano model patogenezy MF obejmujący neutralną, rozbieżną ewolucję podklonów nowotworowych i omówiono, w jaki sposób ITH wpływa na skuteczność celowanych terapii lekowych i immunoterapii CTCL.34
MikroRNA i regulacja epigenetyczna w CTCL
Skórny chłoniak T-komórkowy (CTCL) to rzadka forma chłoniaka nieziarniczego, która charakteryzuje się dojrzałymi limfocytami CD4+ T, które migrują do skóry i tam proliferują. Cechą charakterystyczną progresji CTCL jest dysregulacja epigenetyczna, szczególnie dotycząca nieprawidłowej ekspresji mikroRNA (miR). W związku z tym postawiono hipotezę, że miR odgrywają centralną rolę w patogenezie CTCL, działając zarówno jako czynniki onkogenne, jak i supresorowe nowotworów, a terapeutyczne celowanie w miR może stanowić skuteczną strategię leczenia pacjentów z CTCL.35
Badania wykazały, że miR-21 i miR-155 są związane ze złym rokowaniem i agresywnym zachowaniem poprzez ingerencję w oporność na apoptozę i promowanie złośliwej proliferacji. Rola onkogenna miR-155 w CTCL jest dodatkowo wspierana przez ustalenia w ksenograficznym modelu mysim CTCL, gdzie leczenie inhibitorem miR-155 wywołało zwiększoną apoptozę w złośliwych komórkach T.1013
Prace te stanowią jedne z pierwszych udanych zastosowań terapii antagomiR w CTCL i zapewniają dalsze wsparcie dla koncepcji stosowania terapii opartych na miR w tej chorobie. Badania te demonstrują szeroki zakres i zróżnicowaną funkcję miR w CTCL oraz dostarczają mechanistycznego wglądu w regulację ekspresji miR, a także ich efekty downstream.36
Interakcje mikrośrodowiskowe w patogenezie CTCL
Interakcje między komórkami złośliwymi a mikrośrodowiskiem guza (TME) oraz mikrobiomem skóry pogłębiają zrozumienie patogenezy i rozsiewu komórek nowotworowych. Patogeneza i rozprzestrzenianie się choroby składają się z licznych złożonych interakcji między złośliwymi i łagodnymi komórkami T, wrodzonym i adaptacyjnym układem odpornościowym, keratynocytami i mikrobiomem skóry.37
Normalne i złośliwe skórne komórki T migrują do skóry poprzez interakcje z komórkami śródbłonka naczyń włosowatych skóry. Skórne komórki T wyrażają antygen limfocytów skórnych (CLA), cząsteczkę adhezyjną, która pośredniczy w przytwierdzaniu limfocytów T do komórek śródbłonka w pokapilarnych żyłkach skórnych poprzez interakcję z E-selektyną. Dalsze promowanie skłonności skórnych komórek T do migracji do skóry jest uwalniane przez keratynocyty cytokiny, które przenikają przez skórę właściwą, pokrywają powierzchnię świetlną komórek śródbłonkowych skóry właściwej i podwyższają cząsteczki adhezyjne w świetle naczyń włosowatych skóry właściwej, które reagują na receptor chemokiny CC 4 (CCR4) znaleziony na skórnych komórkach T.38
Zatem ziarniniak grzybiasty jest zasadniczo chorobą ogólnoustrojową, nawet gdy choroba wydaje się być we wczesnym stadium i klinicznie ograniczona do skóry. Złośliwe komórki T w MF/SS wykazały ekspresję receptorów migrujących do skóry CLA i CCR4.3822
Regulacja komórek macierzystych i immunologiczna w CTCL
Zasugerowano, że utrzymanie równowagi redoks odgrywa istotną rolę w ochronie komórek złośliwych w CTCL przed apoptozą. Ekspresja genów komórek macierzystych zarodkowych, takich jak Nanog homeobox, SRY (region determinujący płeć Y)-box-2 i OCT4 oraz ich upstream i downstream członków sygnałowych, została wykazana w zmianach CTCL.18
Mechanizmy epigenetyczne, które aktywują szlak sygnałowy Notch, również zostały znalezione w związku z CTCL. Kilka badań sugerowało, że pacjenci z CTCL prezentują charakterystyczny profil ekspresji miRNA. Używając sekwencjonowania całego eksomu, da Silva Almeida i wsp. zgłosili charakterystyczny wzór somatycznych zmian liczby kopii w próbkach guza od pacjentów z zespołem Sézary’ego i innymi CTCL.31
Patogeneza CTCL jest złożona, obejmuje wiele czynników genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych, które przyczyniają się do złośliwej transformacji komórek T. Jednym z kluczowych wglądów w molekularną podstawę CTCL była identyfikacja zaburzonych szlaków sygnałowych, które napędzają wzrost i przeżycie złośliwych komórek T. Wśród nich, aberrantna aktywacja szlaku sygnałowego receptora komórek T (TCR) odgrywa centralną rolę.8
Modyfikacje epigenetyczne, w tym metylacja DNA i acetylacja histonów, dodatkowo zaostrzają złośliwy fenotyp poprzez zmianę ekspresji kluczowych genów regulacyjnych. Dysregulacja szlaków JAK/STAT i NF-kB również została zaangażowana w patogenezę CTCL, zapewniając potencjalne cele interwencji terapeutycznej. Te molekularne spostrzeżenia nie tylko zwiększyły nasze zrozumienie choroby, ale także utorowały drogę do rozwoju terapii celowanych, które mogą specyficznie hamować te zaburzone szlaki, oferując nadzieję na bardziej efektywne opcje leczenia.39
Markery immunologiczne i cele terapeutyczne w CTCL
W ostatnich dziesięcioleciach nastąpił znaczący postęp w zrozumieniu biologii i patologii molekularnej CTCL, szczególnie ekspresji cząsteczek związanych z przemieszczaniem się komórek, aktywacją immunologiczną i wyczerpaniem. Ponieważ obecne terapie cytotoksyczne i cytostatyczne dla CTCL mają ograniczoną skuteczność i brak potencjału leczniczego, rośnie zainteresowanie stosowaniem immunoterapii w leczeniu zaawansowanego CTCL.40
Immunopatogeneza CTCL odzwierciedla różnorodność odpowiednich środków celujących w układ odpornościowy oraz różnice w odpowiedzi na nie w MF i SS. Migracja komórek T i migracja do skóry, które są krytycznym mechanizmem patofizjologicznym w CTCL, są regulowane przez szereg chemokin i receptorów powierzchniowych komórek.40
KIR3DL2 (CD158k) jest antygenem powierzchniowym wyrażanym na komórkach CTCL (85% SS) i jest członkiem klasy receptorów immunoglobulinopodobnych zabójców (KIR). CD47 ulega wysokiej ekspresji na komórkach Sézary’ego zarówno we krwi, jak i w kompartmentach skórnych, gdzie może służyć jako receptor dla trombospondyny-1 (która stymuluje migrację i wzrost komórek Sézary’ego), a także jako powierzchniowa cząsteczka inhibitora punktu kontrolnego, która wiąże się z SIRP na makrofagach.41
Zaawansowany CTCL to choroba oporna na chemioterapię i stanowi znaczący obszar niezaspokojonych potrzeb medycznych. Dlatego też istnieje potrzeba opracowania nowych leków, które mogą celować we wszystkie kompartmenty choroby (skóra, krew, węzły chłonne i narządy trzewne), zapewniać bardziej trwałe odpowiedzi i poprawiać złe wyniki pacjentów z zaawansowanym stadium MF i SS.4243
Deacetylacja histonów odgrywa rolę w rozwoju różnych nowotworów, ogólnie związaną z wyciszaniem genów supresorowych nowotworów. Inhibicja aktywności enzymatycznej HDAC wyłoniła się zatem jako przekonująca strategia terapii przeciwnowotworowej. Terapia systemowa odgrywa istotną rolę w leczeniu CTCL, zwłaszcza choroby w zaawansowanym stadium, która ewoluuje wraz z dodaniem nowych przeciwciał, takich jak brentuximab vedotin i mogamulizumab, do wcześniej zatwierdzonych leków, w tym retinoidów i inhibitorów HDAC.44
Identyfikacja pacjentów z cechami wysokiego ryzyka we wczesnym stadium choroby jest krytycznym krokiem w opracowaniu optymalnych strategii leczenia. Badacze zgłaszają teraz reformulację, DD-cxdl, która, podobnie jak jej poprzednik, łączy fragmenty toksyny błoniczej z interleukiną 2 (IL-2), a następnie wiąże się z komórkami nowotworowymi wyrażającymi receptor IL-2, z następującym wewnątrzkomórkowym uwalnianiem toksyny i śmiercią komórek nowotworowych. DD-cxdl jest ważnym środkiem o nowym mechanizmie działania i powinien być rozważany dla pacjentów z nawrotowym CTCL.45
Opracowana jako lek miejscowy, HyBryte, którego głównym wskazaniem lub celem leczenia jest CTCL, rzadki, przewlekły nowotwór, w którym złośliwe komórki T migrują do skóry i powodują zmiany. Jednak czynniki ryzyka demograficznego obejmują wiek powyżej 50 lat, choć stan ten może wystąpić w dowolnym momencie. W przeciwieństwie do większości chłoniaków, nie pozostaje on we krwi; raczej pojawia się i pozostaje w skórze.46
Używając syntetycznej cząsteczki zwanej hyperycyną, która staje się aktywna tylko po uderzeniu przez widoczne światło (spektrum czerwono-żółte), HyBryte, który jest nakładany jako maść lub żel, wykorzystuje bezpieczne fluorescencyjne lub LED światło do wyzwolenia lokalnej reakcji, która zabija nowotworowe komórki T. Jako alternatywa bez chemioterapii, HyBryte dostarcza wyniki bez użycia szkodliwego światła UV, tym samym nie wprowadzając żadnej toksyczności systemowej i nie uszkadzając DNA, stwierdziła firma.47
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.