Właściwości farmakokinetyczne
Walsartan

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Walsartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (ARB), powszechnie stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz po zawale mięśnia sercowego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, uwzględniając mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także wpływ różnych czynników na te procesy.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu w postaci tabletek, maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach.² Natomiast w przypadku formy roztworu, szczytowe stężenia pojawiają się wcześniej, bo już po 1-2 godzinach.³ Jest to istotna różnica farmakokinetyczna pomiędzy postaciami leku.

Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi:

• 23% po podaniu tabletek⁴
• 39% po podaniu roztworu⁵

Ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.⁶ Różnica ta wynika prawdopodobnie z lepszej rozpuszczalności substancji czynnej w postaci roztworu, co prowadzi do sprawniejszego wchłaniania.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm znacząco wpływa na farmakokinetykę walsartanu. W przypadku podania leku z pokarmem obserwuje się:

• Zmniejszenie całkowitego wpływu walsartanu na organizm (mierzonego jako AUC) o około 40%⁷
• Obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%⁸

Co istotne, od około 8 godzin po podaniu dawki, stężenia walsartanu w osoczu są zbliżone zarówno u osób przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo.⁹ Mimo obserwowanego zmniejszenia wartości AUC, nie występuje klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego walsartanu, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków.¹⁰

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów.¹¹ Tak stosunkowo niewielka objętość dystrybucji wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek, a jego dystrybucja jest raczej ograniczona do przestrzeni wewnątrznaczyniowej oraz niewielkiej części przestrzeni pozanaczyniowej.¹²

Wiązanie z białkami osocza

Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 94-97%.¹³ Wiąże się głównie z albuminami.¹⁴ Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych oraz udziału w dializoterapii.

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie. Tylko około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów.¹⁵ W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach – poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu.¹⁶

Co istotne, zidentyfikowany metabolit walsartanu jest farmakologicznie nieaktywny, nie przyczynia się więc do działania terapeutycznego leku.¹⁷ Ta cecha farmakokinetyczna oznacza, że działanie walsartanu zależy głównie od stężenia formy macierzystej, a nie od metabolitów.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z następującymi parametrami:

• Okres półtrwania w fazie α (t_½α) wynosi <1 h<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α 18
• Okres półtrwania w fazie β (t_½β) wynosi około 9 h<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α 19

Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi około 6 godzin.²⁰ Drogi wydalania walsartanu to:

• Około 83% dawki jest wydalane z kałem²¹
• Około 13% dawki wydalane jest przez nerki z moczem²²
• Wydalany jest głównie w postaci niezmienionej²³

Parametry klirensu

Po podaniu dożylnym walsartanu:

• Klirens osoczowy wynosi około 2 l/h²⁴
• Klirens nerkowy wynosi około 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu²⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca obserwuje się pewne odmienności w farmakokinetyce walsartanu w porównaniu do osób zdrowych:

• Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne²⁶
• Wartości AUC i Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę)²⁷
• Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7²⁸
• Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h²⁹
• Wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca³⁰

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę walsartanu

Wiek i pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi.³¹ Jednakże badania wykazały, że te różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego, co sugeruje, że nie ma konieczności rutynowej modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.³²

U pacjentów w podeszłym wieku średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o około 70% niż u młodych pacjentów, co jednak nie przekłada się na konieczność zmiany schematu dawkowania, poza zachowaniem ostrożności przy zwiększaniu dawki.³³

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan.³⁴ W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o klirensie kreatyniny >10 ml/min.^{10 ml/min).”>35}

Brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Valorion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny 36 Dlatego w tych grupach pacjentów należy stosować walsartan z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, co sprawia, że usunięcie go z krążenia za pomocą dializy jest mało skuteczne.³⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest metabolizowany w niewielkim stopniu – około 70% wchłoniętej dawki jest wydalane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej.³⁸ U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce walsartanu:

• Podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami³⁹
• Brak korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby⁴⁰

Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴¹ W związku z istotnym wpływem funkcji wątroby na farmakokinetykę walsartanu, stosowanie go u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wymaga ostrożności, a w przypadku ciężkich zaburzeń jest przeciwwskazane.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalna dawka 80 mg), zaobserwowano, że:

• Klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat⁴²
• Parametry klirensu były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów otrzymujących walsartan w tej samej postaci⁴³

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania walsartanu.<sup data-drug="Diovan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 44 Nie ma natomiast konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min.^{30 ml/min.”>45}

Podczas leczenia walsartanem u dzieci i młodzieży należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.⁴⁶

Liniowość farmakokinetyki

Walsartan charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek terapeutycznych.⁴⁷ Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu, a parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po podaniu wielokrotnym.

Interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami

Interakcje z hydrochlorotiazydem

W przypadku jednoczesnego podawania walsartanu z hydrochlorotiazydem (często stosowane połączenie w leczeniu nadciśnienia tętniczego) obserwuje się pewne interakcje farmakokinetyczne:

• Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnego podawania walsartanu⁴⁸
• Kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływem jednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu⁴⁹

Co istotne, pomimo obserwowanych zmian farmakokinetycznych, wspomniana interakcja nie ma negatywnego wpływu na skuteczność terapeutyczną – w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, większe niż po zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.⁵⁰

Wnioski

Walsartan wykazuje umiarkowaną biodostępność po podaniu doustnym, która różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Lek w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu, a jego wydalanie odbywa się głównie przez układ żółciowo-jelitowy. Wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, co wpływa na jego dystrybucję oraz możliwości usunięcia w procesie dializy.

Farmakokinetyka walsartanu nie wymaga rutynowej modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych, co skutkuje koniecznością zachowania ostrożności podczas terapii.

Charakterystyka farmakokinetyczna walsartanu sprawia, że jest on substancją o przewidywalnym profilu działania, stosunkowo długim okresie półtrwania, umożliwiającym dawkowanie raz na dobę, oraz stabilnym efekcie terapeutycznym, nawet przy wpływie pokarmu na jego biodostępność.