Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walsartan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania walsartanu – wprowadzenie

Walsartan to substancja aktywna należąca do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB), stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w zapobieganiu chorobowości i śmiertelności po zawale mięśnia sercowego. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa walsartanu obejmują szereg testów przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych, które mają na celu ocenę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono szereg badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt, aby określić profil bezpieczeństwa walsartanu przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wpływ na parametry krwi i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek. Obserwowano również nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców. Dawki stosowane u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Badania na małpach

U małp szerokonosych (marmozet) przy stosowaniu porównywalnych dawek obserwowano zmiany zbliżone do tych u szczurów, choć o większym nasileniu, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi. W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie te zmiany zostały uznane za wynik farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.⁴

W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁵

Badania genotoksyczności i karcynogenności

Badania genotoksyczne i rakotwórcze przeprowadzone dla walsartanu dały wynik negatywny, co oznacza, że substancja nie wykazuje potencjału do wywoływania mutacji genowych, uszkodzeń chromosomów ani działania rakotwórczego.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Toksyczność dla ciężarnych samic szczurów

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa. Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).⁷

Badania łączonego stosowania leków

W badaniach rozwoju zarodka i płodu z zastosowaniem walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku, obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.⁸

*MRHD – maksymalna zalecana dawka u ludzi (320 mg/dobę)

Szczególne badania bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Działania te stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II, które obserwuje się w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia.⁹

Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹⁰

Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.¹¹

Badania nad skojarzonym stosowaniem walsartanu

Walsartan z hydrochlorotiazydem

Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem była oceniana u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnych danych wykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi.¹²

Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej są najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Narządem docelowym, w którym objawiała się toksyczność były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów.¹³

Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek (nefropatii i nacieków bazofilowych w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu), prawdopodobnie w wyniku zmian hemodynamicznych w nerkach.¹⁴

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, hemoglobiny, hematokryt). U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach.¹⁵

Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawek walsartanu (blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzaniem komórek wytwarzających reninę) i występują również po podaniu inhibitorów ACE.¹⁶

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzone oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazując dowodów na mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze działanie tych substancji.¹⁷

Walsartan w skojarzeniu z amlodypiną

W badaniach przedklinicznych dotyczących skojarzenia walsartanu z amlodypiną obserwowano następujące działania niepożądane o potencjalnym znaczeniu klinicznym:

• U samców szczura histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka w przypadku narażenia około 1,9 (walsartan) i 2,6 (amlodypina) razy większego od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny.¹⁸
• Przy większym narażeniu stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców.¹⁹
• Zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/szkliwienia, rozszerzenia kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych oraz śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony środkowej tętniczek.²⁰
• W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonym na szczurach odnotowano zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów, zaburzeń dotyczących segmentów mostka i zaburzeń kostnienia paliczków kończyn przednich przy narażeniu około 12 (walsartan) i 10 (amlodypina) razy większym od dawki klinicznej.²¹

Walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem

W szeregu przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa, które przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, walsartan z hydrochlorotiazydem, amlodypinę z walsartanem oraz amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem, nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby niekorzystnie wpływać na kliniczne zastosowanie produktu u ludzi.²²

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem, trwające do 13 tygodni, prowadzono na szczurach, którym podawano amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Leczenie skojarzone spowodowało przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retikulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i uznano je za nasilenie działań farmakologicznych.²³

Leczenie skojarzone amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane w kierunku ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego z uwagi na brak dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie. Amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd badano jednak osobno pod kątem działania genotoksycznego i rakotwórczego, uzyskując wynik negatywny.²⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu i jego skojarzeń z innymi substancjami czynnymi wskazują na ogólnie akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji. Obserwowane zmiany toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest prawdopodobnie niewielkie przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Szczególną uwagę należy jednak zwrócić na stosowanie walsartanu u dzieci poniżej 1 roku życia, z uwagi na potencjalne ryzyko uszkodzenia nerek wykazane w badaniach na młodych szczurach.²⁵