Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Walproinian magnezu

Wpływ walproinianu magnezu na płodność, ciążę i laktację

Walproinian magnezu (Dipromal) podlega surowym ograniczeniom w stosowaniu u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych oraz karmiących piersią ze względu na wysokie ryzyko teratogenności oraz zaburzeń rozwojowych. Preparat jest przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej podczas ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej. Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.¹

Ryzyko teratogenne i wpływ na rozwój

Narażenie płodu na działanie walproinianu niesie ze sobą znaczące ryzyko nieprawidłowości rozwojowych. Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka, przy czym terapia wielolekowa zawierająca walproinian wiąże się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia.²

Wady wrodzone

Dane z metaanaliz (włączających rejestry i badania kohortowe) wykazały występowanie wrodzonych wad rozwojowych u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Stanowi to istotnie większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych w porównaniu do populacji ogólnej, gdzie takie ryzyko wynosi około 2-3%. Należy podkreślić, że ryzyko teratogenne jest zależne od dawki, jednak nie udało się dotychczas ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.³

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania zarówno łagodnych, jak i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych rodzajów wad należą:

• wady cewy nerwowej
• dysmorfizm twarzy
• rozszczep wargi i podniebienia
• kraniostenoza
• wady serca
• wady nerek i układu moczowo-płciowego
• wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu
• wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka [colobomy], małoocze), które mogą wpływać na widzenie

⁴

Zaburzenia rozwojowe

Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko to wydaje się zależne od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Dokładny ciążowy okres największego zagrożenia tymi skutkami nie jest pewny, a ryzyko może występować przez cały okres ciąży.⁵

Badania dzieci w wieku przedszkolnym, narażonych na walproinian w okresie życia płodowego, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich liczne opóźnienia rozwojowe, takie jak:

• późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• mniejsze zdolności intelektualne
• słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• zaburzenia pamięci

⁶

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie płodowym były narażone na walproinian, był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Pomimo niemożności całkowitego wykluczenia wpływu czynników wikłających, istnieją dowody, że ryzyko upośledzenia intelektualnego u dzieci narażonych na walproinian może być niezależne od IQ matki.⁷

Wykazano także zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu i autyzmu dziecięcego. Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje około trzykrotnie wyższe ryzyko zaburzeń autystycznych oraz około pięciokrotnie wyższe ryzyko autyzmu dziecięcego w porównaniu do populacji ogólnej.⁸

Ograniczone dane sugerują również, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziej podatne na rozwój objawów deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) niż pozostałe dzieci.⁹

Postępowanie w przypadku kobiet w wieku rozrodczym planujących ciążę

Ze względu na wysokie ryzyko teratogenne walproinianu magnezu, konieczne jest odpowiednie postępowanie z pacjentkami planującymi ciążę. Postępowanie różni się w zależności od wskazania, w jakim stosowany jest lek Dipromal:¹⁰

Padaczka

Jeśli kobieta leczona walproinianem z powodu padaczki planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi:

• ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia walproinianem
• rozważyć alternatywne możliwości leczenia
• dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie

¹¹

Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby mogła świadomie podejmować decyzje dotyczące planowania rodziny.¹²

Choroba afektywna dwubiegunowa

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, gdy kobieta planuje ciążę, powinna:

• skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
• przerwać leczenie walproinianem
• jeśli istnieje taka potrzeba – rozpocząć alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji

¹³

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Należy pamiętać, że walproinian magnezu (Dipromal) jest przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej w ciąży, a w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹⁴

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u ciężarnej mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i dla nienarodzonego dziecka.¹⁵

W wyjątkowych okolicznościach, jeśli pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, kobieta ciężarna musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki
• podzielenie dawki dobowej walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• rozważenie zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu, które pozwalają uniknąć wysokich stężeń leku w osoczu

¹⁶

Wszystkie ciężarne pacjentki stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, aby wykryć ewentualne wady cewy nerwowej lub inne nieprawidłowości.

Warto zauważyć, że suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody naukowe nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.¹⁷

Ryzyko u noworodka

Stosowanie walproinianu magnezu (Dipromal) w czasie ciąży może prowadzić do wystąpienia następujących zaburzeń u noworodków:

Zespół krwotoczny

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół ten charakteryzuje się:

• małopłytkowością
• hipofibrynogenemią
• obniżeniem innych czynników krzepnięcia

¹⁸

Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Należy pamiętać, że zespół krwotoczny trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz innymi induktorami enzymatycznymi. Z tych powodów konieczne jest przeprowadzenie u noworodków dokładnej diagnostyki obejmującej:

• oznaczenie liczby płytek krwi
• oznaczenie stężenia fibrynogenu w osoczu
• wykonanie testów krzepnięcia
• oznaczenie czynników krzepnięcia krwi

¹⁹

Inne potencjalne ryzyko dla noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian magnezu podczas ciąży, mogą wystąpić również inne zaburzenia:

• hipoglikemia – u noworodków matek przyjmujących walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• niedoczynność tarczycy
• objawy odstawienia (szczególnie pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia karmienia) – u noworodków matek przyjmujących walproinian w ostatnim trymestrze ciąży

²⁰

Karmienie piersią

Należy wiedzieć, że walproinian magnezu (Dipromal) przenika do mleka kobiecego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące walproinian wykazano zaburzenia hematologiczne.²¹

W takich sytuacjach lekarz musi podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia preparatem Dipromal, starannie oceniając stosunek korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.²²

Wpływ na płodność

Walproinian magnezu (Dipromal) może zaburzać płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:

Kobiety

U kobiet stosujących walproinian obserwowano:

• brak miesiączki
• policystyczne jajniki
• podwyższony poziom testosteronu

²³

Mężczyźni

Stosowanie walproinianu może również negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn. Co istotne, opisy przypadków klinicznych wskazują, że zaburzenia płodności u obu płci mają charakter przemijający i ustępują po zaprzestaniu leczenia.²⁴