Właściwości farmakokinetyczne
Sylodosyna

Właściwości farmakokinetyczne substancji sylodosyna. Szczegółowy opis właściwości, z odpowiednim pogrupowaniem danych.

Farmakokinetykę sylodosyny i jej głównych metabolitów szczegółowo oceniano u dorosłych mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) lub bez BPH. Badania prowadzono zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu dawek w szerokim zakresie od 0,1 mg do 48 mg na dobę. Charakterystyczną cechą sylodosyny jest jej liniowa farmakokinetyka w całym badanym zakresie dawek, co stanowi ważną informację dla klinicystów przy doborze optymalnego dawkowania.^{1 2}

Stan równowagi dynamicznej i ekspozycja na metabolity

Ekspozycja na główny metabolit w osoczu, glukuronid sylodosyny (KMD-3213G), w stanie równowagi dynamicznej jest około 3-krotnie większa niż na substancję macierzystą. Po rozpoczęciu terapii sylodosyna osiąga stan równowagi dynamicznej już po 3 dniach podawania, natomiast jej metabolit glukuronidowy wymaga 5 dni do osiągnięcia stanu stacjonarnego.^{3 4 5}

Wchłanianie

Sylodosyna podawana doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, a proces ten wykazuje proporcjonalność do zastosowanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna substancji wynosi około 32%. Istotne w praktyce klinicznej jest to, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny, co wykazano w badaniach in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2.^{6 7}

Obecność pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne sylodosyny. Przyjmowanie leku z posiłkiem powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 30%, wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, natomiast ma niewielki wpływ na całkowitą ekspozycję na lek (AUC).^{8 9}

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych mężczyzn w docelowym przedziale wiekowym (n=16, średni wiek 55±8 lat), po podawaniu doustnym raz na dobę dawki 8 mg sylodosyny natychmiast po śniadaniu przez 7 dni, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:^{10 11}

Dystrybucja

Sylodosyna charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg oraz wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 96,6%. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak dystrybucji do elementów morfotycznych krwi. Natomiast glukuronid sylodosyny, czyli jej główny metabolit, wiąże się z białkami osocza w nieco mniejszym stopniu, wynoszącym 91%.^{12 13}

Metabolizm

Sylodosyna ulega intensywnemu metabolizmowi w organizmie poprzez kilka szlaków metabolicznych. Główne procesy biotransformacji obejmują:

• Glukuronidację – głównie za pośrednictwem enzymu UGT2B7
• Procesy redukcyjne – z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utlenianie – głównie przez izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450

^{14 15}

Głównym metabolitem sylodosyny obecnym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), dla którego wykazano aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Ten metabolit charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania (około 24 godzin) w porównaniu z substancją macierzystą i osiąga w osoczu stężenia około czterokrotnie wyższe niż sylodosyna.^{16 17}

Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że sylodosyna nie wykazuje potencjału ani do hamowania, ani do indukowania enzymów układu cytochromu P450, co jest korzystne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych.^{18 19}

Eliminacja

Badania z użyciem sylodosyny znakowanej izotopem ¹⁴C dostarczyły cennych informacji o procesach eliminacji leku z organizmu. Po 7 dniach od podania doustnego odzysk radioaktywności wynosił około 33,5% w moczu i 54,9% w kale, co wskazuje na znaczący udział zarówno wydalania nerkowego, jak i biliarnego.^{20 21}

Klirens sylodosyny w organizmie wynosi około 0,28 l/h/kg. Substancja jest wydalana przede wszystkim w postaci metabolitów, a jedynie bardzo małe ilości niezmienionego leku są wykrywane w moczu.^{22 23}

Końcowy okres półtrwania różni się między substancją macierzystą a jej głównym metabolitem:^{24 25}

• Dla sylodosyny: około 11 godzin
• Dla glukuronidu sylodosyny: około 18 godzin

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na sylodosynę i jej główne metabolity nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjentów. Brak znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych obserwowano nawet u pacjentów w zaawansowanym wieku powyżej 75 lat. Jest to ważna informacja kliniczna, ponieważ większość pacjentów z BPH stanowią osoby w podeszłym wieku.^{26 27}

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z użyciem sylodosyny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Wynika to z faktu, że BPH nie występuje w tej populacji pacjentów.^{28 29}

Zaburzenia czynności wątroby

W ramach badania z użyciem pojedynczej dawki sylodosyny, porównano farmakokinetykę leku u 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) z parametrami farmakokinetycznymi u 9 zdrowych ochotników. Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym sylodosyny pomiędzy tymi grupami.^{30 31}

Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników, ponieważ pacjenci włączeni do badania mieli prawidłowe wartości parametrów biochemicznych wskazujące na zachowaną funkcję metaboliczną, a o ich klasyfikacji do grupy z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby decydowała obecność wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej.^{32 33}

Dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{34 35}

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki sylodosyny, oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku. Ekspozycja na niezwiązaną sylodosynę zmieniała się w zależności od stopnia niewydolności nerek:^{36 37}

• U pacjentów z łagodnymi (n=8) i umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności nerek obserwowano przeciętnie 1,6-krotny wzrost wartości Cmax i 1,7-krotny wzrost AUC w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=8)
• U pacjentów z ciężkimi (n=5) zaburzeniami czynności nerek wzrost ekspozycji był bardziej znaczący: 2,2-krotny dla Cmax i 3,7-krotny dla AUC

³⁸

Zwiększoną ekspozycję obserwowano również w przypadku głównych metabolitów sylodosyny – glukuronidu sylodosyny i KMD-3293.^{39 40}

W badaniach klinicznych fazy III monitorowano stężenie sylodosyny w osoczu po 4 tygodniach terapii i zaobserwowano:^{41 42}

• Brak istotnych zmian w stężeniach całkowitej sylodosyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=70) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (n=155)
• Przeciętnie dwukrotnie wyższe stężenia leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=7)

Analiza danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) powodowały dodatkowe ryzyko podczas terapii sylodosyną (np. w postaci zwiększenia częstości zawrotów głowy lub niedociśnienia ortostatycznego) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (n=955).^{43 44}

Na podstawie tych danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa sformułowano następujące zalecenia dotyczące dawkowania:^{45 46}

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki sylodosyny
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=35), ze względu na ograniczone doświadczenie, zaleca się niższą dawkę początkową wynoszącą 4 mg
• Nie zaleca się stosowania sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek