Właściwości farmakodynamiczne
Sylodosyna

Właściwości farmakodynamiczne sylodosyny – mechanizm działania

Sylodosyna należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów α-adrenergicznych, stosowanych w urologii (kod ATC: G04CA04). Substancja ta charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptorów α1A-adrenergicznych, które zlokalizowane są głównie w ludzkim gruczole krokowym, podstawie pęcherza, szyjce pęcherza, torebce stercza i części sterczowej moczowodu.¹²

Blokada receptorów α1A-adrenergicznych przez sylodosynę prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich w wyżej wymienionych tkankach, co skutkuje zmniejszeniem oporu podpęcherzowego bez wpływu na kurczliwość mięśni gładkich wypieracza. W konsekwencji następuje poprawa objawów zarówno w fazie gromadzenia moczu (podrażnieniowych), jak i w fazie wydalania moczu (zaporowych), związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (objawy ze strony dolnych dróg moczowych, ang. Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS).³⁴

Istotną cechą sylodosyny jest jej znacznie mniejsze powinowactwo do receptorów α1B-adrenergicznych, zlokalizowanych głównie w układzie krążenia. Badania in vitro wykazały, że stosunek wiązania α1A:α1B sylodosyny wynosi 162:1, co jest wartością niezwykle wysoką i świadczy o jej wyjątkowej selektywności.⁵⁶

Skuteczność kliniczna sylodosyny w badaniach

Badania fazy II nad optymalną dawką

W badaniu klinicznym fazy II, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym z użyciem placebo, oceniano skuteczność sylodosyny w dawkach 4 mg i 8 mg podawanych raz na dobę. Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę wskaźnika objawów według Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA) podczas stosowania sylodosyny w dawce 8 mg (-6,8 ± 5,8, n=90; p=0,0018) oraz sylodosyny w dawce 4 mg (-5,7 ± 5,5, n=88; p=0,0355) w porównaniu z placebo (-4,0 ± 5,5, n=83).⁷⁸

Badania fazy III i porównanie z aktywnym leczeniem

Skuteczność sylodosyny badano także u ponad 800 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami BPH (międzynarodowa skala objawów ze strony gruczołu krokowego, IPSS, wartość początkowa ≥13). Pacjenci przyjmowali sylodosynę w dawce 8 mg raz na dobę w dwóch badaniach klinicznych fazy III kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych oraz w jednym badaniu kontrolowanym placebo i aktywnym leczeniem (tamsulosyna), przeprowadzonym w Europie.⁹

We wszystkich badaniach pacjenci, którzy nie reagowali na placebo w ciągu 4-tygodniowego okresu wstępnego (tzw. run-in), byli przyporządkowani losowo do danego leczenia. Wyniki jednoznacznie pokazały, że pacjenci leczeni sylodosyną osiągnęli znaczniejsze zmniejszenie objawów BPH zarówno w fazie gromadzenia moczu (podrażnieniowych), jak i fazie wydalania moczu (zaporowych) w porównaniu z placebo, według oceny przeprowadzonej po 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Dane z badań klinicznych – wyniki w populacji ITT

* p<0,001 wobec placebo; ° p=0,002 wobec placebo¹¹¹²

Porównanie skuteczności sylodosyny z tamsulosyną

W badaniu klinicznym kontrolowanym z aktywnym leczeniem przeprowadzonym w Europie wykazano, że sylodosyna w dawce 8 mg raz na dobę nie jest gorsza niż tamsulosyna w dawce 0,4 mg raz na dobę. Skorygowana średnia różnica (95% CI) w punktacji łącznej IPSS między tymi dwoma lekami w populacji zgodnej z protokołem badania wynosiła 0,4 (od -0,4 do 1,1).¹³

Odpowiedź na leczenie, definiowana jako poprawa punktacji łącznej IPSS o co najmniej 25%, była istotnie częstsza w grupie pacjentów otrzymujących sylodosynę (68%) i tamsulosynę (65%) w porównaniu z grupą placebo (53%).¹⁴

Długoterminowa skuteczność sylodosyny

W długookresowej, otwartej fazie obserwacyjnej badań kontrolowanych, wszyscy pacjenci przyjmowali sylodosynę przez okres do 1 roku. Stwierdzono, że poprawa objawów wywołana sylodosyną obserwowana w 12. tygodniu leczenia utrzymywała się przez cały rok terapii.¹⁵

Wyniki badania IV fazy

W europejskim badaniu klinicznym IV fazy, gdzie średnia łączna wartość początkowa IPSS wynosiła 18,9 punktów, u 77,1% pacjentów odnotowano odpowiedź na sylodosynę, definiowaną jako zmiana łącznego wyniku IPSS o co najmniej 25% w stosunku do wartości początkowych.¹⁶

Na podstawie oceny kwestionariusza ICS stwierdzono, że około połowa pacjentów zauważyła poprawę w zakresie najbardziej uciążliwych objawów zgłaszanych na początku badania, takich jak:¹⁷

• oddawanie moczu w nocy (nokturia)
• częste oddawanie moczu
• zmniejszenie strumienia moczu
• nagłe parcie na mocz
• wykapywanie moczu po mikcji
• uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza

¹⁸

Wpływ sylodosyny na układ krążenia i elektryczną aktywność serca

Wysoce selektywne działanie sylodosyny na receptory α1A-adrenergiczne przy jednoczesnym niewielkim powinowactwie do receptorów α1B-adrenergicznych zlokalizowanych w układzie krążenia przekłada się na jej korzystny profil bezpieczeństwa. We wszystkich badaniach klinicznych sylodosyny nie zaobserwowano istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej na plecach.¹⁹

Dodatkowo, sylodosyna w dawkach 8 mg i 24 mg na dobę nie miała statystycznie istotnego wpływu na odstępy w EKG lub repolaryzację serca w porównaniu z placebo, co potwierdza jej bezpieczeństwo kardiologiczne.²⁰²¹

Stosowanie sylodosyny w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sylodosyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).²² Jest to uzasadnione, ponieważ BPH jest schorzeniem występującym u dorosłych mężczyzn, głównie w starszym wieku.