Właściwości farmakodynamiczne
Sunitynib

Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EX01. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania ukierunkowanym na hamowanie wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz powstawania przerzutów nowotworowych.¹²

Spektrum hamowania receptorów

Sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec licznych receptorów kinazy tyrozynowej, w tym:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)³
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)⁴
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)⁵
• Kinazę tyrozynową podobną do Fms-3 (FLT3)⁶
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)⁷
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)⁸

Aktywność metabolitu

Ważną cechą farmakodynamiczną sunitynibu jest fakt, że jego główny metabolit wykazuje podobną aktywność biologiczną jak związek macierzysty. W testach biochemicznych i komórkowych zaobserwowano, że podstawowy metabolit sunitynibu posiada zbliżony profil hamowania receptorów kinazy tyrozynowej, co zwiększa efektywność farmakologiczną substancji.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu zostały poddane szczegółowym badaniom w różnych populacjach pacjentów, w szczególności u chorych z:

• Nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub u pacjentów nietolerujących imatynibu¹⁰
• Rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)¹¹
• Nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)¹²

Skuteczność terapeutyczna sunitynibu była oceniana na podstawie różnych parametrów klinicznych, dostosowanych do specyfiki poszczególnych typów nowotworów:¹³

Parametry oceny skuteczności

W zależności od typu nowotworu stosowano następujące kryteria oceny skuteczności leczenia:

• W nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST): czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP – time to tumour progression) oraz wydłużenie czasu przeżycia¹⁴
• W raku nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC): czas przeżycia bez progresji choroby (PFS – progression free survival) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR – objective response rates) – zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami¹⁵
• W nieoperacyjnych nowotworach neuroendokrynnych trzustki (pNET): przeżycie wolne od progresji choroby¹⁶

Skuteczność w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Badania kliniczne w GIST

Skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) była oceniana w dwóch głównych badaniach klinicznych:

Wstępne badanie otwarte z eskalacją dawki

Pierwsze z badań było wstępnym badaniem otwartym z eskalacją dawki, przeprowadzonym u pacjentów z GIST po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia imatynibem. Niepowodzenie terapii imatynibem zdefiniowano jako:¹⁷

• Oporność na leczenie imatynibem (progresja choroby w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu)¹⁸
• Nietolerancja leczenia imatynibem (istotne objawy toksyczności uniemożliwiające kontynuację leczenia)¹⁹

Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu, którą wcześniej otrzymywali pacjenci, wynosiła 800 mg. Do badania zakwalifikowano 97 pacjentów, którzy otrzymywali dawki sunitynibu według różnych schematów. W zalecanym schemacie dawkowania (schemat 4/2: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy), dawkę 50 mg otrzymywało 55 pacjentów.²⁰

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).²¹

Randomizowane badanie fazy III

Drugim badaniem było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III, które objęło pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas lub po leczeniu imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej wynosiła 800 mg).²²

W badaniu tym łącznie 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących:

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2 (207 pacjentów)²³
• Placebo (105 pacjentów)²⁴

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.²⁵

W przeprowadzonej analizie okresowej stwierdzono, że mediana TTP wynosiła:

• W grupie sunitynibu: 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej²⁶
• W grupie placebo: 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej²⁷

Różnica w czasie do wystąpienia progresji nowotworu była istotna statystycznie na korzyść sunitynibu (p < 0,001).²⁸

Analiza przeżycia całkowitego

Wykazano również statystycznie istotną przewagę sunitynibu w zakresie całkowitego przeżycia (OS) pacjentów. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu było dwukrotnie większe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.²⁹

Odślepienie badania i faza otwarta

Po uzyskaniu pozytywnych wyników skuteczności i bezpieczeństwa w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w fazie otwartej badania.³⁰

W fazie otwartej badania sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo.³¹

Analizy pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas analizy okresowej.³²

Tabela wyników skuteczności w GIST

³³

Powyższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia sunitynibem w porównaniu z placebo w populacji pacjentów z GIST objętych badaniem klinicznym III fazy. Dane obejmują wyniki zarówno z analizy okresowej, jak i końcowej, dla wszystkich badanych punktów końcowych.

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Sunitynib jest wielokierunkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, którego działanie polega na blokowaniu różnych receptorów biorących udział w procesach wzrostu nowotworów, angiogenezy oraz powstawania przerzutów. Do głównych receptorów hamowanych przez sunitynib należą PDGFRα/β, VEGFR1/2/3, KIT, FLT3, CSF-1R oraz RET. Mechanizm ten przekłada się na znaczącą skuteczność kliniczną w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) opornych na imatynib lub u pacjentów nietolerujących tego leku.

Badania kliniczne wykazały, że sunitynib istotnie wydłuża czas do wystąpienia progresji nowotworu, zwiększa przeżycie wolne od progresji choroby oraz poprawia całkowite przeżycie u pacjentów z GIST w porównaniu z placebo. Efekt terapeutyczny był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów i utrzymywał się w długoterminowej obserwacji.

Ważnym aspektem farmakodynamicznym sunitynibu jest również fakt, że jego główny metabolit wykazuje podobną aktywność biologiczną jak związek macierzysty, co może przyczyniać się do wzmocnienia efektu terapeutycznego leku.