Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitynib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu – wpływ na narządy wewnętrzne

W przeprowadzonych badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, w których sunitynib podawano wielokrotnie szczurom i małpom, zidentyfikowano szereg narządów docelowych podatnych na działanie tej substancji. Zaobserwowano istotny wpływ na przewód pokarmowy (nudności i biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych), zewnątrzwydzielniczą część trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek) oraz ślinianki (przerost gronek).¹

Dodatkowo, odnotowano wpływ na układy rozrodcze – stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macicę (zanik) i jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Wszystkie obserwowane efekty wystąpiły przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Warto podkreślić, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są przypuszczalnie związane z podstawowym działaniem farmakologicznym sunitynibu.²

W dodatkowych badaniach zaobserwowano również inne działania niepożądane, takie jak: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki.³

Istotną obserwacją jest fakt, że większość tych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia, co sugeruje potencjalną regenerację tkanek po odstawieniu sunitynibu.⁴

Genotoksyczność sunitynibu

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało dokładnie ocenione zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura.⁶
• Substancja nie indukowała strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w badaniach in vitro.⁷
• Obserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej.⁸
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym w badaniach in vivo.⁹

Należy zaznaczyć, że w przeprowadzonych badaniach nie oceniano potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.¹⁰

Działanie rakotwórcze sunitynibu

Badania na myszach transgenicznych rasH2

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu. W jednomiesięcznym badaniu, określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała na dobę) w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg masy ciała na dobę).¹¹

W kolejnym, trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg masy ciała na dobę), przeprowadzonym na myszach transgenicznych rasH2, zaobserwowano: przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka. Te efekty wystąpiły podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg masy ciała na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, przy ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹²

Badanie rakotwórczości na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg masy ciała na dobę), sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące efekty:¹³

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg masy ciała na dobę przez ponad rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>14}
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę u samców szczurów¹⁵
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę u samców szczurów¹⁶

Powyższe efekty stanowiły odpowiednio ≥ 0,9, 7,8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹⁷

Należy podkreślić, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹⁸

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W typowych badaniach toksycznego wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic.¹⁹ Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano pośrednie efekty:

Wpływ na płodność samic – u szczurów i małp odnotowano:

• Atrezję pęcherzyków
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Te efekty wystąpiły przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.²⁰

Wpływ na płodność samców – u szczurów zaobserwowano:

• Zanik kanalików jądrowych
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Powyższe efekty wystąpiły przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²¹

Toksyczność embrionalna i płodowa

²²

Teratogenne działanie sunitynibu

Podawanie sunitynibu w okresie organogenezy wykazało działanie teratogenne:

• U szczurów – stosowanie sunitynibu w dawce ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²³
• U królików – wpływ leku na rozwój polegał na:
  • Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
  • Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi²⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano:²⁵

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg masy ciała na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁶
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę²⁷
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁸