Właściwości farmakokinetyczne
Sunitynib

Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w ramach licznych badań z udziałem 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazywały podobne wartości zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny tej substancji aktywnej.¹²

W badaniach wykazano, że w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, parametry farmakokinetyczne, w tym pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Proporcjonalność ta jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności efektów terapeutycznych.³⁴

Kumulacja i osiąganie stanu równowagi

Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu obserwuje się zjawisko kumulacji, przy czym stężenie samej substancji czynnej zwiększa się 3-4-krotnie, a stężenie jej podstawowego czynnego metabolitu wzrasta aż 7-10-krotnie. Stan równowagi stężeń zarówno sunitynibu jak i jego głównego metabolitu osiągany jest stosunkowo szybko, bo w okresie od 10 do 14 dni od rozpoczęcia terapii.⁵⁶

W 14. dniu terapii łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga poziom 62,9–101 ng/ml. Jest to stężenie uznawane za terapeutyczne, zdolne do wywołania działania przeciwnowotworowego, gdyż badania przedkliniczne wskazują, że w tym zakresie stężeń dochodzi do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co skutkuje zatrzymaniem i/lub zmniejszeniem wzrostu guzów in vivo.⁷⁸

Warty podkreślenia jest fakt, że czynny metabolit stanowi istotną część całkowitej ekspozycji na lek, odpowiadając za 23-37% całkowitej aktywności farmakologicznej.⁹¹⁰

Nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego głównego metabolitu przy kilkakrotnym podawaniu leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cykli leczenia według ustalonych schematów dawkowania.¹¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) następuje zwykle po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku. Czas ten określany jest jako tmax i stanowi ważny parametr dla klinicystów planujących terapię.¹²¹³

Istotną zaletą sunitynibu jest fakt, że pokarm nie wpływa na jego dostępność biologiczną, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, ułatwiając pacjentom przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.¹⁴¹⁵

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wykazano, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi 95% dla sunitynibu i 90% dla jego głównego czynnego metabolitu, niezależnie od stężenia substancji. To silne wiązanie z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie.¹⁶¹⁷

Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest bardzo duża i wynosi 2230 l, co świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek. Ta właściwość jest szczególnie korzystna w kontekście terapii przeciwnowotworowej, gdyż umożliwia osiągnięcie terapeutycznych stężeń leku w różnych tkankach organizmu.¹⁸¹⁹

Metabolizm

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib jak i jego główny metabolit prawdopodobnie nie wpływają w sposób klinicznie istotny na metabolizm innych substancji leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy.²⁰²¹

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszej biotransformacji, również przy udziale izoenzymu CYP3A4.²²²³

Ze względu na znaczący udział izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu, co z kolei może wpłynąć na skuteczność terapii oraz profil działań niepożądanych.²⁴²⁵

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania wykazały, że sunitynib jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), które zaliczane jest do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano wpływ gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki wskazują, że jednoczesne podawanie tych leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.²⁶²⁷

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). W badaniu oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg w kohorcie nr 1 [n=4] lub 50 mg w kohorcie nr 2 [n=7]) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy.²⁸²⁹

Ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N=7+4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność międzyosobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki tego badania dotyczące interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.³⁰³¹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego główny czynny metabolit stanowią dominujące związki wykrywane w próbkach osocza, moczu i kału, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach.³²³³

Pozostałe metabolity sunitynibu zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak ich stężenia w osoczu były zazwyczaj poniżej granicy wykrywalności.³⁴³⁵

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom, okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego głównego czynnego metabolitu dietylowego – 80-110 godzin.³⁶³⁷

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, funkcja tego narządu ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku. W badaniach porównywano całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.³⁸

Wyniki badań wskazują, że ekspozycja na sunitynib była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją tego narządu. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha).³⁹⁴⁰

Z badań klinicznych z sunitynibem wykluczano pacjentów z istotnie podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych: aktywność AlAT lub AspAT przekraczająca o ponad 2,5 x górną granicę normy lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.⁴¹⁴²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CLcr >80 ml/min).⁴³⁴⁴

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁴⁵⁴⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy danych demograficznych z perspektywy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta czy stopnia sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).⁴⁷⁴⁸

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej w zależności od płci pacjenta.⁴⁹⁵⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzone analizy farmakokinetyki populacyjnej danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi wskazują na wpływ wieku i parametrów antropometrycznych na farmakokinetykę leku.⁵¹

Stwierdzono, że wiek istotnie wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała ma znaczący wpływ na pozorny klirens aktywnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.⁵²⁵³

*BSA – powierzchnia ciała (ang. body surface area)

Zintegrowane analizy farmakokinetyczne danych zebranych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i 1 badanie z udziałem pacjentów z GIST) wskazują, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotną zmienną wpływającą na klirens sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.⁵⁴

Na podstawie tych analiz określono, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych standardową dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).⁵⁵⁵⁶

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie MTD w badaniu fazy I z eskalacją dawki). W populacji dzieci i młodzieży z GIST dawka ta była następnie zwiększana do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc., w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. Dawka całkowita nie przekraczała 50 mg/dobę.⁵⁷⁵⁸

Zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano dawki początkowe w zakresie od 16,6 do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę).⁵⁹⁶⁰