Działania niepożądane
Sunitynib

Działania niepożądane sunitynibu – wprowadzenie

Sunitynib to substancja czynna z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, stosowana w leczeniu nowotworów, w tym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC), nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) oraz nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET). Jak każdy lek przeciwnowotworowy, sunitynib może powodować szereg działań niepożądanych, które wymagają monitorowania i odpowiedniego postępowania terapeutycznego.¹

Najcięższe działania niepożądane sunitynibu

Do najcięższych działań niepożądanych związanych z leczeniem sunitynibem należą: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz różnego rodzaju krwotoki (np. z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy). Niestety, w niektórych przypadkach powikłania te mogą prowadzić do zgonu.²

Wśród zdarzeń niepożądanych mogących prowadzić do zgonu, które nie zostały wymienione wyżej, a których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, wyróżnia się: niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia, które występowały u pacjentów w badaniach rejestracyjnych dotyczących leczenia RCC, GIST i pNET, należą:

• Zmniejszenie apetytu
• Zaburzenia smaku
• Nadciśnienie tętnicze
• Uczucie zmęczenia
• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty)
• Przebarwienia skórne
• Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)⁴

Warto zauważyć, że nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Ponadto, podczas terapii sunitynibem często rozwija się niedoczynność tarczycy.⁵

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą także zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość.⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych sunitynibu według częstości występowania i układów narządów. Dane pochodzą z badań klinicznych z udziałem 7115 pacjentów z GIST, MRCC i pNET oraz z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.⁷

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym zakończone zgonem. Opisywano również przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET.⁹

Krwawienia występowały u zróżnicowanego odsetka pacjentów w zależności od badanej grupy: u 18% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem (17% w grupie placebo), u 39% wcześniej nieleczonych pacjentów z MRCC (11% w grupie IFN-α), u 26% pacjentów z MRCC opornym na cytokiny oraz u 21,7% pacjentów z pNET (9,85% w grupie placebo).¹⁰

Krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST.¹¹

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego.¹²

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 16% pacjentów z MRCC otrzymujących sunitynib i u <1% pacjentów otrzymujących IFN-α. U 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH). Ogółem u 7% pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (13

Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.¹⁴

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu.¹⁵

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (<1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (16

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia.¹⁷

W badaniu z udziałem pacjentów z MRCC wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. U dwóch pacjentów (18

Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie.¹⁹

Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów z MRCC otrzymujących sunitynib i u <1% pacjentów otrzymujących IFN-α. ^{200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u 20}

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC.²¹

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów z GIST lub z MRCC otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (<1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (22

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.²³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.²⁴

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu.²⁵

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania.²⁶

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.²⁷

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych.²⁸

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, niekiedy prowadzące do zgonu, były obserwowane podczas terapii sunitynibem.²⁹

Badania diagnostyczne

Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT).³⁰

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).³¹

Populacja pediatryczna

Profil bezpieczeństwa sunitynibu u dzieci i młodzieży jest generalnie zbliżony do profilu u dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Ryzyko kardiologicznych działań niepożądanych wydaje się być większe u pacjentów pediatrycznych, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami lub poddawani radioterapii obejmującej serce.³²

Podsumowanie

Sunitynib, podobnie jak inne inhibitory kinaz tyrozynowych, jest związany z szerokim spektrum działań niepożądanych, które mogą wymagać modyfikacji dawkowania lub czasowego przerwania leczenia. Najgroźniejsze działania niepożądane mogą dotyczyć układu sercowo-naczyniowego, nerek, układu oddechowego oraz przewodu pokarmowego i w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do zgonu.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują zaburzenia hematologiczne, zmęczenie, biegunkę, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienia skóry i erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową. Na szczęście nasilenie wielu z tych objawów zmniejsza się w miarę kontynuacji leczenia.

Monitorowanie pacjentów przyjmujących sunitynib jest kluczowe, szczególnie w zakresie parametrów hematologicznych, czynności wątroby i nerek, funkcji serca i ciśnienia tętniczego. Wczesne wykrycie działań niepożądanych i odpowiednie interwencje mogą zmniejszyć ryzyko poważnych powikłań i poprawić tolerancję oraz skuteczność leczenia.³³