Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Somatostatyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania somatostatyny

Somatostatyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Somatostatin-Eumedica, została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej profil bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i podostrej, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na procesy rozrodcze.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej ustalono maksymalne dawki somatostatyny niepowodujące zgonu zwierząt laboratoryjnych. U myszy (samice i samce) maksymalna dawka niepowodująca zgonu przy podaniu dożylnym wynosiła 24 mg/kg masy ciała. Dla porównania, dawka nasycająca stosowana u ludzi wynosi 250 μg, co odpowiada około 3,5 μg/kg masy ciała – jest to wartość około 10 000 razy niższa niż maksymalna nieletalna dawka wyznaczona dla myszy.²

U szczurów (samice i samce) maksymalna dawka niepowodująca zgonu po podaniu dożylnym została ustalona na poziomie 10 mg/kg masy ciała. Zwierzęta laboratoryjne (zarówno myszy, jak i szczury), które przeżyły podanie somatostatyny, wracały do zdrowia w ciągu 24 godzin od aplikacji preparatu. Co istotne, nie zaobserwowano występowania opóźnionych zgonów w badanych grupach zwierząt.³

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej somatostatyny przeprowadzono na szczurach i małpach, podając substancję w ciągłym wlewie dożylnym przez okres 4 tygodni. U szczurów zaobserwowano minimalne działanie toksyczne. Jedynym istotnym efektem był zmniejszony przyrost masy ciała u samców, który wynosił tylko 11% po zastosowaniu największej badanej dawki 1,8 mg/kg masy ciała na dobę. U samic szczurów nie zaobserwowano żadnych zmian przy tej samej dawce.⁴

W przypadku małp Cynomolgus, nie zaobserwowano żadnych zmian patologicznych przy podawaniu dawki 1,2 mg/kg masy ciała na dobę, zarówno u samic jak i samców. Stężenie somatostatyny w osoczu, przy którym nie obserwowano wystąpienia działań niepożądanych w badaniach na zwierzętach, było od 86 do 865 razy większe niż terapeutyczne stężenie osiągane w osoczu u ludzi.⁵

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności somatostatyny nie wykazały potencjalnych działań mutagennych ani klastogennych substancji. Oznacza to, że somatostatyna nie wykazuje zdolności do wywoływania mutacji genetycznych ani uszkodzeń struktury chromosomów, co jest istotnym aspektem w ocenie bezpieczeństwa farmakologicznego.⁶

Wpływ na rozrodczość

Formalnych badań dotyczących wpływu somatostatyny na procesy rozrodcze nie przeprowadzono, ponieważ produkt Somatostatin-Eumedica nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w ciąży ani w okresie karmienia piersią. Niemniej jednak, dostępne dane pozwalają na charakterystykę niektórych aspektów wpływu somatostatyny na funkcje rozrodcze.⁷

W badaniach na rozwijających się szczurach somatostatyna powodowała występowanie działań niepożądanych dotyczących zachowania. Nie zaobserwowano natomiast wpływu na narządy rozrodcze u samic i samców szczurów i małp po 4 tygodniach podawania somatostatyny w ciągłym wlewie dożylnym.⁸

W literaturze naukowej opisano krótkoterminowe (5-dniowe) badanie, w którym zaobserwowano wpływ somatostatyny na komórki gonadotropowe przysadki i jajniki szczurów. Po 5 dniach podskórnego podawania somatostatyny w dawce 400 μg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przede wszystkim:⁹

• Hamowanie aktywności komórek produkujących hormon luteinizujący (LH)
• Hamowanie procesu folikulogenezy
• Wzrost liczby atretycznych (zanikających) pęcherzyków jajnikowych

¹⁰

Rakotwórczość

Badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym somatostatyny nie przeprowadzono. Uzasadnieniem braku takich badań jest fakt, że produkt leczniczy Somatostatin-Eumedica nie jest przeznaczony do długotrwałego stosowania, co znacząco ogranicza ryzyko potencjalnych efektów kancerogennych.¹¹

Porównanie dawek badanych z dawkami terapeutycznymi

¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania somatostatyny wskazują na bardzo dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Maksymalne dawki nieletalne u zwierząt laboratoryjnych znacznie przekraczają dawki stosowane terapeutycznie u ludzi. W badaniach toksyczności podostrej obserwowano minimalne efekty toksyczne, a stężenia somatostatyny w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były wielokrotnie wyższe niż stężenia terapeutyczne u ludzi. Badania genotoksyczności nie wykazały potencjalnych działań mutagennych ani klastogennych somatostatyny. Biorąc pod uwagę, że Somatostatin-Eumedica nie jest przeznaczony do długotrwałego stosowania ani do stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dane przedkliniczne potwierdzają akceptowalny profil bezpieczeństwa dla wskazań, w których produkt jest stosowany klinicznie.¹³