Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Sód walproinian

Wpływ sodu walproinianu na płodność, ciążę i laktację – informacje dla lekarzy

Sód walproinian, aktywna substancja zawarta w preparatach Depakine Chrono 300 i Depakine Chrono 500, wywiera istotny wpływ na płodność, przebieg ciąży oraz laktację. Ze względu na udokumentowane działanie teratogenne i neurorozwojowe, stosowanie tej substancji u kobiet w wieku rozrodczym oraz podczas ciąży podlega ścisłym ograniczeniom. Lekarze muszą przekazać pacjentkom wyczerpujące informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych z terapią tym lekiem.¹

Przeciwwskazania stosowania sodu walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym i ciężarnych

Istnieją ścisłe przeciwwskazania dotyczące stosowania sodu walproinianu u kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym, które różnią się w zależności od wskazania klinicznego:^{1 2}

W leczeniu padaczki

• Walproinian jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednie leczenie alternatywne.
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży.

³

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

• Walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży.
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży.

⁴

Ryzyko teratogenne i wpływ na rozwój płodu

Stosowanie walproinianu podczas ciąży wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych u dzieci. Ryzyko to dotyczy zarówno monoterapii, jak i terapii wielolekowej zawierającej walproinian.⁵

Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Badania na zwierzętach (myszy, szczury, króliki) wykazały działanie teratogenne tej substancji.⁶

Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym

Metaanalizy obejmujące rejestry i badania kohortowe wykazały, że u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży występują ciężkie wrodzone wady rozwojowe. Jest to znacząco wyższy odsetek niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi około 2-3%.⁷

Ryzyko wad wrodzonych wykazuje zależność od dawki zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak określić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁸

Do najczęstszych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na walproinian należą:⁹

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

¹⁰

Narażenie w życiu płodowym na walproinian może również prowadzić do:¹¹

• Zaburzeń słuchu lub głuchoty – z powodu wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) lub bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisywano zarówno głuchotę jednostronną, jak i obustronną, przy czym w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.
• Wad rozwojowych oczu (w tym szczelina oka [colobomy], małoocze), które mogą występować razem z innymi wadami wrodzonymi i wpływać na widzenie.

¹²

Zaburzenia neurorozwojowe po ekspozycji płodowej

Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niekorzystny wpływ zarówno na psychiczny, jak i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wykazuje zależność od dawki w monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie można określić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹³

W przypadku stosowania walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi podczas ciąży, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.¹⁴

Badania dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian w monoterapii, wykazały następujące problemy rozwojowe u maksymalnie 30-40% z nich:¹⁵

• Opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju
• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

¹⁶

U dzieci w wieku szkolnym (6 lat) narażonych na walproinian w okresie życia płodowego iloraz inteligencji (IQ) był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁷

Dane z badań populacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko:¹⁸

• Zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotnie wyższe)
• Autyzmu dziecięcego (około 5-krotnie wyższe)
• Rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (około 1,5-krotnie wyższe)

¹⁹

Postępowanie u kobiet planujących ciążę

W przypadku padaczki

Jeśli pacjentka z padaczką planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi:²⁰

• Ponownie ocenić leczenie walproinianem
• Rozważyć alternatywne możliwości leczenia
• Dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie

²¹

Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.²²

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej

Jeśli pacjentka z chorobą afektywną dwubiegunową planuje ciążę, musi:²³

• Skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
• Przerwać leczenie walproinianem
• Jeśli istnieje taka potrzeba, zamienić leczenie na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji

²⁴

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Walproinian w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.²⁵

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.²⁶

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:²⁷

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Podzielić dawkę dobową walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Depakine Chrono), gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń w osoczu

²⁸

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.²⁹

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.³⁰

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co prowadzi do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i obniżenia jego skuteczności terapeutycznej.³¹

Ryzyko u noworodków narażonych na działanie walproinianu

U noworodków narażonych na działanie walproinianu podczas życia płodowego mogą wystąpić następujące powikłania:³²

Zespół krwotoczny

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół ten związany jest z:³³

• Trombocytopenią
• Hipofibrynogenemią
• Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

³⁴

Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi.³⁵

Z tego względu należy oznaczyć u noworodków:³⁶

• Liczbę płytek krwi
• Stężenie fibrynogenu w osoczu
• Wykonać testy krzepnięcia
• Oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi

³⁷

Inne powikłania u noworodków

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą również wystąpić:³⁸

• Hipoglikemia – szczególnie u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• Niedoczynność tarczycy
• Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, i obejmują:
  • Pobudzenie
  • Drażliwość
  • Nadpobudliwość
  • Drżenie
  • Hiperkinezję
  • Zaburzenia napięcia mięśniowego
  • Drżenia
  • Drgawki
  • Zaburzenia odżywiania

³⁹

Informacje dla mężczyzn leczonych walproinianem

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w trzech krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii.⁴⁰

Zbiorczy skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosi 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem.⁴¹

Możliwe jest zatem zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona.⁴²

Zalecenia dla mężczyzn leczonych walproinianem

W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni:⁴³

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku
• Omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• Poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu

⁴⁴

Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia.⁴⁵

Karmienie piersią u pacjentek stosujących walproinian

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne.⁴⁶

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Depakine Chrono, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.⁴⁷

Wpływ walproinianu na płodność

Wpływ na płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:⁴⁸

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu

⁴⁹

Wpływ na płodność u mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu może zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.⁵⁰

Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. W niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.⁵¹