Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sód walproinian

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sodu walproinianu

Sód walproinian został przebadany w licznych badaniach przedklinicznych obejmujących ocenę potencjału mutagennego, genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji aktywnej.¹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Walproinian nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych na bakteriach oraz w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. W badaniach na pierwotnych hodowlach hepatocytów szczura nie zaobserwowano indukcji naprawy DNA. Warto jednak podkreślić, że wyniki badań in vivo były niejednoznaczne i zależały od zastosowanej drogi podania badanej substancji.²

Po podaniu doustnym, które stanowi główną drogę podania u ludzi, walproinian nie powodował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani nie indukował dominujących cech letalnych u myszy. Natomiast po podaniu dootrzewnowym obserwowano zwiększenie uszkodzeń chromosomów oraz pękanie nici DNA u gryzoni. Dodatkowo, w publikacjach naukowych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu do zdrowych, nieleczonych osób. Wyniki były jednak niejednoznaczne przy porównaniu danych od pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z danymi od pacjentów z padaczką nieleczonych tym związkiem.³

Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie wyników badań dotyczących wpływu walproinianu na DNA i chromosomy nie zostało jednoznacznie ustalone.⁴

Potencjał rakotwórczy

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań nad działaniem rakotwórczym sodu walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁵

Wpływ na rozrodczość

W badaniach przedklinicznych udowodniono, że walproinian wykazuje działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów.⁶

W badaniach na gryzoniach udokumentowano, że narażenie na walproinian w życiu płodowym prowadzi do zaburzeń zachowania u potomstwa w pierwszym pokoleniu u myszy i szczurów. Co istotne, pewne zmiany behawioralne obserwowano również w drugim pokoleniu, a także, choć mniej wyraźnie, w trzecim pokoleniu u myszy po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk transgeneracyjnych, jak również ich znaczenie kliniczne pozostają nieznane.⁷

Badania na zwierzętach wykazały ponadto, że ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie słuchowym u szczurów i myszy.⁸

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu walproinianu dorosłym szczurom i psom obserwowano istotne zmiany w obrębie jąder. U dorosłych szczurów po podaniu doustnym dawki 400 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder. Dla tego gatunku wartość NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) dla parametrów związanych z jądrami wynosiła 270 mg/kg mc./dobę. U dorosłych psów podobne zmiany w jądrach obserwowano przy dawce 150 mg/kg mc./dobę, a wartość NOAEL dla tego gatunku określono na poziomie 90 mg/kg mc./dobę.⁹

Analizy porównawcze marginesu bezpieczeństwa oparte na ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa w odniesieniu do działania na jądra może nie istnieć.¹⁰

Wpływ na niedojrzałe osobniki

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę przy podaniu dootrzewnowym lub dożylnym) i nie towarzyszyły tym zmianom żadne zmiany histopatologiczne. Po podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze. Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie kliniczne wyników badań dotyczących jąder w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzieży) pozostaje nieustalone.¹¹

Wpływ na płodność

W badaniach płodności prowadzonych na szczurach wykazano, że walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców. Jednakże należy zaznaczyć, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi przyjmujących preparaty zawierające walproinian.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące sodu walproinianu wskazują na różnorodne efekty biologiczne tej substancji, w tym potencjalne działanie teratogenne, wpływ na układ rozrodczy samców oraz transgeneracyjne efekty behawioralne u potomstwa. Wyniki badań mutagenności i genotoksyczności są niejednoznaczne i zależą od drogi podania. Dane z badań rakotwórczości nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. W interpretacji powyższych danych należy uwzględnić rozbieżności między gatunkami, dawkami stosowanymi w badaniach oraz drogami podania, a także fakt, że kliniczne znaczenie niektórych obserwacji pozostaje nieustalone.^{13 14}

Wartości NOAEL dla sodu walproinianu w badaniach przedklinicznych

¹⁵