Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Progesteron

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania progesteronu

Progesteron jako endogenny hormon steroidowy odgrywa kluczową rolę w procesach reprodukcyjnych u ludzi i zwierząt. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania progesteronu opierają się na licznych badaniach farmakologicznych, które obejmują ocenę toksyczności, tolerancji miejscowej oraz potencjalnego działania rakotwórczego i genotoksycznego.^{1 2}

Badania tolerancji miejscowej

Badania tolerancji miejscowej przeprowadzone na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji o bezpieczeństwie różnych postaci farmaceutycznych progesteronu:

• Preparaty dopochwowe (tabletki) – w badaniach na królikach wykazano, że produkty zawierające progesteron w dawce 100 mg, podawane dopochwowo dwa razy na dobę przez okres 28 dni, nie wykazywały działania drażniącego.^{3 4 5 6}
• Preparaty dopochwowe (inne) – badania produktu Lutinus wykazały, że podawany królikom dopochwowo dwa razy na dobę przez okres do 90 dni nie wykazywał działania drażniącego. Dodatkowo wykazano, że produkt nie działa uczulająco na świnki morskie.⁷
• Żel dopochwowy (Crinone) – wykazano akceptowalną tolerancję pochwową u królików, nawet przy częstszym podawaniu i przy większych objętościach niż te przeznaczone do zastosowania leczniczego. W badaniach na świnkach morskich nie stwierdzono potencjalnego działania niepożądanego w postaci wywoływania zmian uczuleniowych na skórze.⁸

Badania podania parenteralnego

W przypadku preparatów do podania pozajelitowego (Prolutex) przeprowadzono następujące badania:

• Badania podskórne – królikom podawano 6,7 mg/kg na dobę progesteronu przez 7 kolejnych dni we wstrzyknięciu podskórnym. W badaniach makroskopowych i histopatologicznych nie obserwowano istotnych działań związanych z podaniem podskórnym.⁹
• Badania domięśniowe – przy podaniu domięśniowym obserwowano reakcję w miejscu podania w postaci obrzęku i stwardnienia mięśni. Objawy te wiązały się z miejscową martwicą tkanki i reakcją makrofagów. Zaobserwowano również umiarkowane zwłóknienie wątroby po siedmiodniowej obserwacji po leczeniu, jednak zmiany te nie były znaczące ani rozległe.¹⁰
• Dłuższe badania – przeprowadzono badania dotyczące podawania produktu w dawce 1 mg/kg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym lub 4 mg/kg na dobę we wstrzyknięciu domięśniowym. Nie zanotowano istotnych klinicznie objawów. Badanie histopatologiczne miejsca wstrzyknięcia po 28 dniach leczenia wykazało niewielkie zmiany, które były podobne do tych występujących po podaniu vehiculum. W czasie 14-dniowej obserwacji po leczeniu nie zaobserwowano zmian związanych z podawaniem progesteronu.¹¹

Potencjalne działanie karcinogenne

Wyniki badań dotyczących potencjalnego działania karcinogennego progesteronu są niejednoznaczne:

• W przypadku produktu Luttagen i Famenita, badania na zwierzętach dotyczące wpływu progesteronu na progresję guza dały sprzeczne wyniki – niektóre wskazują na działanie promujące rozwój guza, podczas gdy inne wskazują na działanie przeciwne.^{12 13}
• Produkt Luteina 50 nie był badany pod względem rakotwórczości u zwierząt w podaniu podjęzykowym. Jednakże u samic myszy, po podaniu podskórnym progesteronu, wykryto raka sutka, nowotwór z komórek warstwy ziarnistej jajnika oraz mięsaka zrębu endometrium. U psów, którym progesteron podawany był domięśniowo przy przedłużonym czasie podawania, w dawkach wielokrotnie przekraczających naturalne stężenia hormonu dla poszczególnych gatunków (które nie są dawkami stosowanymi w lecznictwie u ludzi), wykryto rozrost nowotworów oraz łagodne i złośliwe nowotwory sutków.¹⁴
• W przypadku produktu Prolutex należy mieć na uwadze, że hormony płciowe takie jak progesteron mogą wspomagać wzrost pewnych hormonozależnych tkanek i guzów.¹⁵

Genotoksyczność

Dane dotyczące potencjalnego działania genotoksycznego progesteronu są zróżnicowane:

• Dane dla produktów Famenita, Luttagen i Progesterone Besins wynikające z badań dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i badań genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{16 17 18}
• W badaniach dotyczących produktu Luteina 50, progesteron w badaniach in vitro dotyczących mutacji punktowych i uszkodzeń chromosomalnych nie wykazywał genotoksyczności. Jednakże w badaniach in vivo na myszach, przy stosowaniu dawek doustnych wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w lecznictwie u ludzi (1000 mg/kg oraz 2000 mg/kg), wykazano uszkodzenia chromosomalne.¹⁹

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ progesteronu na płodność:

• Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn, w tym supresję spermatogenezy, jak również potencjalne działanie teratogenne i wydłużenie ciąży przy stosowaniu dużych dawek.^{20 21}
• Egzogennie podawany progesteron powodował zahamowanie owulacji w wielu gatunkach zwierząt, co sugeruje, że progesteron podawany w dużych dawkach przez dłuższy okres czasu może wpływać na płodność do momentu zaprzestania leczenia.²²

Inne obserwacje

Pozostałe istotne informacje z badań przedklinicznych obejmują:

• Dla produktu Utrogestan dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²³
• W przypadku produktu Bijuva nie ma przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa istotnych dla lekarza przepisującego lek w populacji docelowej oprócz tych, które zostały już uwzględnione w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²⁴
• Należy zaznaczyć, że substancja czynna progesteron stanowi ryzyko dla naturalnego środowiska wodnego, szczególnie dla ryb.²⁵

Podsumowując, progesteron jako naturalny hormon steroidowy wykazuje dobrą tolerancję przy stosowaniu terapeutycznym. Potencjalne działania niepożądane obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Należy jednak pamiętać o możliwym wpływie na płodność oraz niejednoznacznych wynikach badań dotyczących potencjalnego działania karcinogennego, szczególnie w przypadku długotrwałego podawania wysokich dawek progesteronu.^{26 27}