Właściwości farmakokinetyczne
Progesteron

Właściwości farmakokinetyczne progesteronu

Progesteron jest hormonem steroidowym, który odgrywa kluczową rolę w procesach fizjologicznych układu rozrodczego kobiet. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego hormonu, uwzględniając różne drogi podania oraz postaci farmaceutyczne dostępne na rynku.¹

Wchłanianie

Wchłanianie progesteronu różni się w zależności od drogi podania i postaci farmaceutycznej. Po podaniu dopochwowym, doustnym, podjęzykowym i podskórnym obserwuje się różne profile farmakokinetyczne.²

Podanie dopochwowe

Po podaniu dopochwowym 100 mg progesteronu, hormon osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 6-7 godzinach i wynoszą one średnio 10,9±4,2 ng/ml. Dla dawki 200 mg podanej dopochwowo, maksymalne stężenia osiągane są w czasie od 2 do 6 godzin, a średnie stężenie we krwi wynosi około 9 ng/ml i utrzymuje się na tym poziomie nawet do 24 godzin.³

W przypadku produktu Lutinus, po podaniu tabletek dopochwowych trzy razy na dobę w odstępach co 8 godzin, średnie Cmax wynosiło 19,8 ± 2,9 ng/ml z Tmax wynoszącym 17,3 ± 3,0 godziny.⁴

Produkt Crinone, w postaci systemu o opóźnionym uwalnianiu, oparty na połączeniu polimerów karbomeru i polikarbofilu, zapewnia adhezję żelu do błony śluzowej pochwy. Dzięki temu uzyskuje się stałe uwalnianie progesteronu w ciągu 72 godzin, a jego wchłanianie jest przedłużone. Po pojedynczej dawce produktu Crinone maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 11-15 ng/ml, występowało po około 7 godzinach.⁵

Progesteron mikronizowany podawany dopochwowo wchłania się szybko i osiąga stałe stężenia w osoczu (w przedziale 4–12 ng/ml, w zależności od dawki dobowej) oraz średnie Cmax po około 8 godzinach, przy mniejszej zmienności osobniczej w porównaniu do leku podawanego doustnie.⁶

Podanie doustne

Mikronizowany progesteron jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Podwyższenie poziomu progesteronu w osoczu rozpoczyna się w godzinę po spożyciu, a maksymalne stężenia progesteronu obserwuje się w czasie od 1 do 3 godzin po spożyciu.⁷

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem ochotników wykazały, że po jednoczesnym podaniu dwóch kapsułek produktu PROGESTERONE EFFIK 100 mg, stężenie progesteronu w osoczu osiągało średnio 0,13 do 4,25 ng/ml po 1 godzinie, 11,75 ng/ml po 2 godzinach, 8,37 ng/ml po 4 godzinach, 2,00 ng/ml po 6 godzinach i 1,64 ng/ml po 8 godzinach.⁸

Mając na uwadze czas utrzymywania się hormonu w tkankach, w celu uzyskania wymaganego stężenia podczas całej doby, produkt leczniczy należy podawać w dwóch dawkach podzielonych co 12 godzin.⁹

Podanie podjęzykowe

Po podaniu podjęzykowym część progesteronu jest wchłaniana w jamie ustnej, a część, która nie zostanie zaabsorbowana w błonie śluzowej jamy ustnej, zostaje połknięta i wchłonięta w przewodzie pokarmowym. Ilość wchłonięta w błonie śluzowej jamy ustnej omija efekt pierwszego przejścia.¹⁰

Podczas pierwszej godziny po podaniu średnie stężenie w surowicy otrzymane dla postaci podjęzykowej jest wyższe niż dla postaci podawanej doustnie. Po podaniu podjęzykowym 100 mg progesteronu hormon osiąga maksymalne stężenia w osoczu po ok. 1-4 godzinach, a po dawce 200 mg po około 2-6 godzinach.¹¹

Podanie podskórne

Stężenie progesteronu w surowicy zwiększa się po podaniu podskórnym. Do jednej godziny po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 25 mg produktu Prolutex, średnie Cmax wynosiło 50,7±16,3 ng/ml. Stężenie progesteronu w surowicy zmniejsza się po monowykładniczym rozpadzie i do dwunastej godziny po podaniu średnie stężenie wynosiło 6,6±1,6 ng/ml. Minimalne stężenie w surowicy, 1,4±0,5 ng/ml osiągnięte zostało w ciągu 96 godzin.¹²

Wpływ pokarmu

Jednoczesne spożycie pokarmu może wpływać na wchłanianie progesteronu. W przypadku produktu Bijuva, jednoczesne spożycie pokarmu zwiększało stopień wchłaniania (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) progesteronu zawartego w produkcie w dawce 100 mg w porównaniu z podaniem produktu leczniczego na czczo. Spożycie pokarmu zwiększało Cmax i AUC progesteronu odpowiednio o 82% i 2,7-krotnie.¹³

Stan stacjonarny

Czas osiągnięcia stanu stacjonarnego różni się w zależności od drogi podania i postaci farmaceutycznej:

• Przy dawkowaniu wielokrotnym tabletek dopochwowych Lutinus, stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu około 1 doby po rozpoczęciu leczenia.¹⁴
• Po wielokrotnym podaniu dawki 25 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym produktu Prolutex, stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu około 2 dni leczenia.¹⁵
• W przypadku produktu Bijuva, stan stacjonarny zarówno estradiolu, jak i progesteronu, oraz estronu – głównego metabolitu estradiolu – jest osiągany w ciągu siedmiu dni.¹⁶
• Po wielokrotnym podaniu produktu Crinone raz na dobę, stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia; średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 9 ng/ml.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

W przypadku produktu Bijuva w dawce 1 mg estradiolu/100 mg progesteronu, po podaniu u zdrowych kobiet po menopauzie, skorygowane względem wartości wyjściowych, w dniu 7. badania, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym przedstawiały się następująco:¹⁸

* Efektywny t½. Obliczono jako 24*In(2)/ ln (wskaźnik akumulacji/(wskaźnik akumulacji-1) dla pacjentek ze wskaźnikiem akumulacji > 1¹⁹

Dystrybucja

Progesteron w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Około 96-99% progesteronu wiąże się z białkami surowicy, głównie z albuminami surowicy (50-54%) i transkortyną, głównym białkiem wiążącym (43-48%).^{20 21}

W przypadku podania dopochwowego, progesteron jest bezpośrednio transportowany do błony śluzowej macicy. Stężenia progesteronu w endometrium po podaniu dopochwowym są wyższe niż po podaniu domięśniowym. Z endometrium progesteron jest stopniowo uwalniany do krążenia.²²

Progesteron mikronizowany podawany dopochwowo przechodzi pierwszy cykl metaboliczny w macicy, w trakcie którego progesteron ulega dystrybucji przede wszystkim lub selektywnie do macicy, co prowadzi do większych stężeń hormonu w macicy i otaczających tkankach.²³

Metabolizm

Progesteron jest metabolizowany głównie przez wątrobę. W przypadku doustnego podania, około 90% hormonu podlega efektowi pierwszego przejścia, dawka wchłonięta podjęzykowo omija układ wrotny.²⁴

Progesteron jest metabolizowany przeważnie do pregnandioli i pregnanolonów. Pregnandiole i pregnanolony sprzęgane są w wątrobie do metabolitów glukuronidowych i siarczanowych.²⁵

Głównymi metabolitami w osoczu są: 20α-hydroksy, Δ4α pregnanolon i 5α-dihydroprogesteron.²⁶

Metabolity zawarte w osoczu i w moczu są identyczne z metabolitami stwierdzanymi podczas fizjologicznego wydzielania ciałka żółtego jajnika.²⁷

Metabolity progesteronu, które są wydalane z żółcią, mogą ulegać dekoniugacji i być ponownie metabolizowane w jelicie poprzez redukcję, dehydroksylację i epimeryzację.²⁸

Należy zauważyć, że dzięki dopochwowemu podaniu progesteronu unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.²⁹ Po podaniu dopochwowym, obserwowane stężenia pregnanolonu i 5α-dihydroprogesteronu są bardzo niskie ze względu na brak efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³⁰

Eliminacja

Okres półtrwania progesteronu zależy od drogi podania:³¹

• Po wielokrotnym zastosowaniu produktu Bijuva (estradiol i progesteron), okres półtrwania progesteronu wynosi około 10 godzin.³²
• Okres półtrwania progesteronu podawanego dopochwowo wynosi około 13 godzin.³³
• Okres półtrwania progesteronu podanego drogą podjęzykową (podobnie jak doustną) wynosi około 6-7 godzin.³⁴
• Okres półtrwania w fazie eliminacji produktu Crinone wynosi od 34 do 48 godzin.³⁵

Wydalanie progesteronu odbywa się głównie przez nerki w postaci metabolitów. Progesteron jest wydalany głównie przez nerki i z żółcią.³⁶

Dziewięćdziesiąt pięć procent progesteronu jest eliminowane z moczem w postaci metabolitów sprzężonych z glukuronianem, głównie 3α, 5β-pregnandiolu (pregnandiol).³⁷

W przypadku podawania radioaktywnie znakowanego progesteronu, od 50 do 60% metabolitów wydalanych jest przez nerki; około 10% wydalanych jest poprzez żółć z kałem. Całkowity odzysk znakowanego materiału stanowi 70% podanej dawki. Tylko mała ilość niezmienionego progesteronu wydalana jest z żółcią.³⁸

Biodostępność

Biodostępność progesteronu zależy od drogi podania:

• Estradiol i progesteron po podaniu doustnym ulegają znacznemu efektowi pierwszego przejścia. Bezwzględna biodostępność progesteronu mikronizowanego po podaniu doustnym nie jest znana, a względna biodostępność w porównaniu z progesteronem podawanym domięśniowo wynosi około 10%.³⁹
• W porównaniu z progesteronem podawanym domięśniowo, względna biodostępność produktu Crinone wynosi około 20%.⁴⁰

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka progesteronu jest zależna od postaci farmaceutycznej i drogi podania:

• Progesteron mikronizowany wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki 100 mg i 300 mg.⁴¹
• Farmakokinetyka mikronizowanego progesteronu jest niezależna od podanej dawki. Mimo istnienia dużej zmienności, farmakokinetyka u poszczególnych pacjentek nie zmienia się w okresie wielu miesięcy, co umożliwia właściwe, indywidualne dostosowanie dawkowania.⁴²
• Analizy farmakokinetyki wykazały linearność trzech badanych dawek podskórnych (25 mg, 50 mg, 100 mg) produktu Prolutex.⁴³
• Profil farmakokinetyczny różnych dawek (np. 300 mg versus 600 mg) progesteronu podawanych dopochwowo nie jest liniowy. Ogólnoustrojowe stężenia progesteronu są takie same w przypadku różnych dawek, ze względu na miejscowe procesy farmakokinetyczne, takie jak bezpośrednia dyfuzja bierna lub miejscowy transport w krwiobiegu lub w krążeniu limfy.⁴⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że stężenia progesteronu w osoczu pomiędzy 12-15 ng/ml, odpowiadające wczesnej fazie lutealnej, są wystarczające do dokonania przemiany sekrecyjnej endometrium i utrzymania ciąży.⁴⁵

Często jednak zdarza się, że stężenie progesteronu w osoczu nie koreluje ze stanem histologicznym endometrium. Aby rozpoznać niewydolność fazy lutealnej, oprócz oznaczenia stężenia progesteronu w surowicy, należy potwierdzić badaniem histopatologicznym opóźnienie dojrzewania endometrium o przynajmniej 3 dni w stosunku do wyliczonego dnia cyklu. Istotne jest również skrócenie czasu trwania fazy lutealnej poniżej 10 dni.⁴⁶

Znacząca ilość opublikowanych informacji dotyczących wyraźnej zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej potwierdza skuteczność naturalnego progesteronu mikronizowanego, w szczególności w zaburzeniach miesiączkowania oraz w przypadku stosowania skojarzeniu z estrogenem u kobiet po menopauzie z zachowaną macicą (w leczeniu hormonalnym).⁴⁷