Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Prasugrel

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania prasugrelu

Bezpieczeństwo stosowania prasugrelu zostało poddane szczegółowej ocenie w badaniach nieklinicznych obejmujących konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Zgodnie z wynikami tych badań, nie stwierdzono występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu klinicznym tej substancji. Warto podkreślić, że jakiekolwiek skutki działania obserwowane w ramach badań nieklinicznych występowały jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne wartości ekspozycji u ludzi, co sugeruje ich niewielkie znaczenie w kontekście stosowania klinicznego.^{1 2 3}

Toksyczność dla rozwoju zarodka i płodu

Badania oceniające potencjalną toksyczność prasugrelu dla rozwoju zarodka i płodu zostały przeprowadzone na modelach zwierzęcych – szczurach i królikach. W wyniku tych badań nie wykazano występowania wad wrodzonych, które mogłyby być związane ze stosowaniem tej substancji. Należy jednak zauważyć, że podczas stosowania bardzo dużych dawek prasugrelu, przekraczających ponad 240-krotnie zalecane dobowe dawki podtrzymujące określone w mg/m² dla ludzi, obserwowano pewne efekty. Dawki te wpływały na masę ciała ciężarnych samic i/lub przyjmowanie przez nie pokarmów, co w konsekwencji prowadziło do nieznacznego zmniejszenia masy ciała potomstwa w porównaniu z grupą kontrolną. ^{240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m2), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).”>4 240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m2), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).”>5 240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m2), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).”>6}

Badania pre- i postnatalne

Przeprowadzono również badania na szczurach przed i po narodzeniu, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania prasugrelu. Badania te wykazały, że podawanie leku ciężarnym samicom w dawkach prowadzących do ekspozycji przekraczających do 240 razy zalecane dla ludzi dobowe dawki podtrzymujące (określone w mg/m²) nie wpływało negatywnie na zachowanie ani rozwój płciowy noworodków zwierząt. Wyniki te sugerują brak długoterminowych niekorzystnych efektów rozwojowych związanych ze stosowaniem prasugrelu w okresie prenatalnym i postnatalnym, nawet przy ekspozycji znacznie przekraczającej terapeutyczną ekspozycję u ludzi.^{7 8 9}

Potencjalne działanie rakotwórcze

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego prasugrelu, przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych – szczurach i myszach. Badanie prowadzone na szczurach podczas dwuletniej obserwacji nie wykazało rozwoju nowotworów związanych ze stosowaniem tej substancji w dawkach wywołujących ekspozycję przekraczającą 75-krotność zalecanej ekspozycji dla ludzi. Ocenę tę przeprowadzono na podstawie analizy ekspozycji na substancję czynną i główne metabolity występujące w osoczu ludzi.^{10 11 12}

Natomiast u myszy poddawanych przez 2 lata ekspozycji na duże dawki prasugrelu (ponad 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów, a dokładniej gruczolaków wątrobowokomórkowych. Należy jednak podkreślić, że występowanie tych nowotworów uznano za zjawisko wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. Specyficzny dla gryzoni związek między występowaniem nowotworów wątroby a zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Z tego powodu zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi. ^{75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.”>13 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.”>14 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.”>15}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących prasugrelu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Jakiekolwiek efekty niepożądane obserwowane w modelach zwierzęcych występowały jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Badania nie wykazały toksycznego wpływu prasugrelu na rozwój zarodka i płodu, a także nie obserwowano zaburzeń w rozwoju postnatalnym. W zakresie potencjalnego działania rakotwórczego, jedynie u myszy stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby, co uznano za zjawisko specyficzne dla gryzoni, związane z indukcją enzymów wątrobowych, i nie stanowiące zagrożenia dla ludzi.^{16 17 18}