Właściwości farmakokinetyczne
Prasugrel

Właściwości farmakokinetyczne prasugrelu

Prasugrel jest prekursorem leku, który w warunkach in vivo ulega szybkiemu metabolizmowi do aktywnego metabolitu oraz nieaktywnych metabolitów. Ważną cechą farmakokinetyki prasugrelu jest niska zmienność ekspozycji na aktywny metabolit, zarówno międzyosobnicza (27%), jak i wewnątrzosobnicza (19%). Profil farmakokinetyczny leku jest zbliżony u osób zdrowych oraz u pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi, a także u osób poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym.¹

Wchłanianie

Wchłanianie i metabolizm prasugrelu charakteryzują się dużą szybkością. Maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu osiągane jest już po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) rośnie proporcjonalnie do wielkości dawki w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych.²

W badaniach z udziałem zdrowych osób wykazano, że przyjmowanie posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych nie wpływa na wartość AUC dla aktywnego metabolitu, jednak zmniejsza wartość Cmax o 49%, a czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) wydłuża się z 0,5 do 1,5 godziny. W badaniu TRITON prasugrel podawano niezależnie od posiłków. Na podstawie tych wyników ustalono, że lek może być stosowany niezależnie od posiłków, jednak podanie dawki nasycającej na czczo może zapewnić szybsze osiągnięcie działania terapeutycznego.³

Dystrybucja

Aktywny metabolit prasugrelu wiąże się z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%, co świadczy o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywany w osoczu. W obrębie jelita ulega on szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu w pojedynczym procesie. W procesie tym uczestniczą głównie enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesie S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.⁵

Badania przeprowadzone wśród zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymujących prasugrel nie wykazały istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę leku ani na jego działanie hamujące agregację płytek krwi.⁶

Eliminacja

Prasugrel jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Około 68% dawki leku jest wydalane z moczem, a 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny, przy czym obserwuje się dość szeroki zakres wartości od 2 do 15 godzin.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę prasugrelu lub na zahamowanie agregacji płytek krwi. Jednakże w dużym badaniu klinicznym 3. fazy stwierdzono, że średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był o 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób w wieku poniżej 75 lat.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób w wieku 8

W badaniu przeprowadzonym u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazano, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku poniżej 65 lat. Działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było zmniejszone, ale porównywalne do działania dawki 10 mg. U pacjentów w wieku ≥75 lat zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania prasugrelu ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku 9

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh) modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. Wynika to z faktu, że farmakokinetyka leku i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u tych pacjentów i u osób zdrowych.¹⁰

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki i farmakodynamiki prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Badania wykazały, że farmakokinetyka leku i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30<50 ml/min/1,73m²) i u osób zdrowych.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 3012

Co istotne, stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był również podobny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u zdrowych osób. Należy jednak zauważyć, że wartości Cmax i AUC aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.¹³

Masa ciała

Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30-40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. U pacjentów o niższej masie ciała (<60 kg) zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania prasugrelu ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.<sup data-drug="Sigrada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. U pacjentów o masie ciała 14

W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazano, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg. Mimo to działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było porównywalne do działania dawki 10 mg.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała 15

Przynależność etniczna

W farmakologicznych badaniach klinicznych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Różnica ta wynikała głównie z większej ekspozycji u Azjatów o masie ciała poniżej 60 kg.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała 16

Nie stwierdzono różnic w ekspozycji pomiędzy Chińczykami, Japończykami i Koreańczykami. Ekspozycja u osób rasy czarnej i osób o pochodzeniu latynoamerykańskim była porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Na podstawie tych danych nie zaleca się modyfikacji dawki wyłącznie na podstawie przynależności etnicznej.¹⁷

Płeć

Farmakokinetyka prasugrelu jest podobna u kobiet i mężczyzn, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów. Płeć nie wpływa zatem na właściwości farmakokinetyczne leku.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie były badane w tej grupie wiekowej, dlatego brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.¹⁹