Właściwości farmakodynamiczne
Pleryksafor

Mechanizm działania pleryksaforu

Pleryksafor jest pochodną bicyklamową, która działa jako odwracalny antagonista receptora chemokinowego CXCR4. Jego głównym mechanizmem działania jest blokowanie wiązania ligandu macierzystego, zrębowego czynnika-1α (SDF-1α, znany również jako CXCL12) do receptora CXCR4.^{1 2}

Proces mobilizacji komórek macierzystych po podaniu pleryksaforu przebiega następująco: po podaniu substancji następuje zerwanie wiązania natywnego ligandu z receptorem chemokinowym CXCR4, co prowadzi do uwolnienia do krwi krążącej komórek dojrzałych i multipotencjalnych. Zjawisko to skutkuje uwolnieniem prawidłowych funkcjonalnie komórek CD34+ zdolnych do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej.^{3 4}

Działanie farmakodynamiczne

Monoterapia i terapia skojarzona

Badania farmakodynamiczne prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że podczas monoterapii pleryksaforem maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występowała w ciągu 6-9 godzin od podania substancji.^{5 6}

Z kolei w badaniach farmakodynamicznych dotyczących pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF u zdrowych ochotników, przy zastosowaniu dawki identycznej jak w badaniach klinicznych, obserwowano utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w ciągu 4 do 18 godzin po podaniu pleryksaforu. Maksymalna odpowiedź występowała pomiędzy 10 a 14 godziną od podania.^{7 8}

Porównanie różnych schematów dawkowania

Przeprowadzono badanie porównujące farmakokinetykę i farmakodynamikę pleryksaforu podawanego w dawce zależnej od masy ciała (0,24 mg/kg mc.) oraz w dawce stałej (20 mg) u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (N=61). Badanie obejmowało pacjentów o masie ciała równej 70 kg lub mniejszej (średnia masa ciała: 63,7 kg, minimalna: 34,2 kg, maksymalna: 70 kg).^{9 10}

Wyniki badania wykazały, że stała dawka 20 mg skutkowała 1,43-krotnie zwiększoną ekspozycją na lek (AUC0-10h) w porównaniu z dawką 0,24 mg/kg mc. Ponadto, stała dawka 20 mg wykazała również liczbowo wyższy wskaźnik odpowiedzi w osiąganiu docelowego poziomu ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg mc. – o 5,2% (60,0% wobec 54,8%) w oparciu o lokalne dane laboratoryjne oraz o 11,7% (63,3% wobec 51,6%) w oparciu o centralne dane laboratoryjne – w porównaniu do dawki określanej na podstawie masy ciała.^{11 12}

Mediana czasu do osiągnięcia poziomu ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg mc. wyniosła 3 dni w obu grupach badanych, a profil bezpieczeństwa pomiędzy grupami był podobny. Na podstawie tych wyników, masa ciała 83 kg została wybrana jako punkt odcięcia dla zmiany dawkowania u pacjentów – ze stałej dawki 20 mg na dawkę zależną od masy ciała (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg).^{13 14}

^{15 16}

Skuteczność kliniczna pleryksaforu

Badania kliniczne III fazy

Skuteczność kliniczna pleryksaforu została oceniona w dwóch badaniach III fazy z randomizacją i grupą kontrolną. Badania te przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego (AMD3100-3101) lub szpiczaka mnogiego (AMD3100-3102). Pacjenci otrzymywali pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. lub placebo wieczorem, przed aferezą. Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymywali G-CSF codziennie rano w dawce 10 μg/kg mc. przez 4 dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu lub placebo oraz codziennie rano przed aferezą.^{17 18}

Badanie u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (AMD3100-3101)

W badaniu AMD3100-3101 głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy z udanym wszczepieniem. Wyniki wykazały, że w grupie pacjentów otrzymujących pleryksafor z G-CSF odsetek ten wynosił 57,3% (86 z 150 pacjentów), podczas gdy w grupie placebo z G-CSF jedynie 18,9% (28 z 148 pacjentów), co było różnicą statystycznie istotną (p < 0,001).^{19 20}

Podobnie, minimalną liczbę komórek CD34+ (≥ 2 x 10⁶ komórek/kg) w ciągu ≤ 4 dni aferezy z udanym wszczepieniem uzyskano u 84,0% pacjentów (126 z 150) w grupie pleryksaforu z G-CSF w porównaniu do 43,2% (64 z 148) w grupie placebo z G-CSF (p < 0,001).^{21 22}

Wartość ≥ 5 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy uzyskano u statystycznie istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pleryksafor i G-CSF (n=89; 59,3%) niż otrzymujących placebo i G-CSF (n=29; 19,6%), p < 0,001. Podobnie, wartość ≥ 2 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy uzyskano u statystycznie istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pleryksafor i G-CSF (n=130; 86,7%) niż otrzymujących placebo i G-CSF (n=70; 47,3%), p < 0,001.^{23 24}

Analiza odsetka pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, u których uzyskano ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg w kolejnych dniach aferezy, pokazała znaczącą przewagę schematu pleryksafor + G-CSF nad placebo + G-CSF:

^{25 26}

Badanie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (AMD3100-3102)

W badaniu AMD3100-3102 głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥ 6 x 10⁶ komórek CD34+/kg w ciągu ≤ 2 dni aferezy z udanym wszczepieniem. Wyniki wykazały, że w grupie pacjentów otrzymujących pleryksafor z G-CSF odsetek ten wynosił 70,3% (104 z 148 pacjentów), podczas gdy w grupie placebo z G-CSF jedynie 34,4% (53 z 154 pacjentów), co było różnicą statystycznie istotną (p < 0,001).^{27 28}

Wartość ≥ 6 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤ 2 dni aferezy uzyskano u statystycznie istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pleryksafor i G-CSF (n=106; 71,6%) niż otrzymujących placebo i G-CSF (n=53; 34,4%), p < 0,001. Również wynik ≥ 6 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy uzyskano u statystycznie istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pleryksafor i G-CSF (n=112; 75,7%) niż otrzymujących placebo i G-CSF (n=79; 51,3%), p < 0,001. Dodatkowo, wynik ≥ 2 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤ 4 dni aferezy uzyskano u statystycznie istotnie większej liczby pacjentów otrzymujących pleryksafor i G-CSF (n=141; 95,3%) niż otrzymujących placebo i G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.^{29 30}

Analiza odsetka pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których uzyskano ≥ 6 x 10⁶ komórek CD34+/kg w kolejnych dniach aferezy, również pokazała znaczącą przewagę schematu pleryksafor + G-CSF:

^{31 32}

Procedura ratunkowa

W badaniu AMD3100-3101 (pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym) 62 pacjentów (10 pacjentów z grupy pleryksafor + G-CSF i 52 pacjentów z grupy placebo + G-CSF), u których nie udało się zmobilizować wystarczającej liczby komórek CD34+ i dlatego nie poddano ich przeszczepieniu, zakwalifikowano do otwartej procedury ratunkowej z zastosowaniem pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF. W tej grupie u 55% pacjentów (34 z 62) udało się zmobilizować ≥ 2 x 10⁶/kg mc. komórek CD34+ i uzyskać skuteczne wszczepienie.^{33 34}

Z kolei w badaniu AMD3100-3102 (pacjenci ze szpiczakiem mnogim) 7 pacjentów (wszyscy z grupy placebo + G-CSF) otrzymało leczenie ratunkowe. W tej grupie u 100% (7 z 7 pacjentów) zmobilizowano ≥ 2 x 10⁶/kg mc. komórek CD34+ i uzyskano skuteczne wszczepienie.^{35 36}

W badaniach III fazy należy podkreślić, że dawkę macierzystych komórek krwiotwórczych do każdego przeszczepu ustalał badacz, i nie zawsze wszystkie pobrane komórki macierzyste były przeszczepiane. U wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej pleryksafor i otrzymujących placebo uzyskano podobną medianę czasu do wszczepienia neutrofilów (10-11 dni) oraz funkcji krwiotwórczej (18-20 dni), a także porównywalny czas przeżycia przeszczepu do 12 miesięcy.^{37 38}

Dodatkowe badania

W dodatkowych badaniach II fazy, w których podawano pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg mc. rano w dniu aferezy lub wieczorem poprzedniego dnia, u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego, ziarnicy złośliwej lub szpiczaka mnogiego uzyskano zbliżone parametry mobilizacji i wszczepienia jak w badaniach III fazy.^{39 40}

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano wielokrotność zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej (kom./μL) w okresie 24 godzin od dnia przed pierwszą aferezą do momentu tuż przed analizą wyników pierwszej aferezy. W okresie 24 godzin pierwszą dawkę pleryksaforu 0,24 mg/kg mc. lub placebo podano na 10-11 godz. przed aferezą.^{41 42}

^{43 44}

Skuteczność pleryksaforu u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pleryksaforu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży z guzami litymi (w tym nerwiakiem zarodkowym współczulnym – neuroblastomą, mięsakami, mięsakiem Ewinga) lub chłoniakiem, które kwalifikowały się do autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (badanie DFI12860). Z badania wykluczono pacjentów z białaczką, z utrzymującym się zajęciem szpiku kostnego w wysokim procencie przed mobilizacją oraz pacjentów poddanych wcześniej przeszczepowi komórek macierzystych.^{45 46}

Czterdziestu pięciu pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) randomizowano w stosunku 2:1, stosując 0,24 mg/kg mc. pleryksaforu i standardową mobilizację (G-CSF z chemioterapią lub bez chemioterapii) w porównaniu z grupą kontrolną (tylko standardowa mobilizacja). Średni wiek wynosił 5,3 lata (min:max 1:18) w ramieniu pleryksaforu, a w ramieniu kontrolnym 4,7 lat (min:max 1:17).^{47 48}

Należy zaznaczyć, że tylko jeden pacjent w wieku poniżej 2 lat został randomizowany do grupy leczonej pleryksaforem. Ponadto, zaobserwowano brak równowagi pomiędzy ramionami leczenia w liczbie komórek CD34+ we krwi obwodowej na dzień przed pierwszą aferezą (tj. przed podaniem pleryksaforu), z mniejszą cyrkulacją komórek CD34+ we krwi obwodowej w ramieniu z pleryksaforem. Mediana liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej na początku badania wynosiła 15 komórek/μL w ramieniu pleryksaforu w porównaniu z 35 komórkami/μL w ramieniu kontrolnym.^{49 50}

Pierwotna analiza wykazała, że u 80% pacjentów w ramieniu pleryksaforu wystąpiło przynajmniej podwojenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej, obserwowane od rana w dniu poprzedzającym pierwszą planowaną aferezę do rana przed aferezą, w porównaniu z 28,6% pacjentów w ramieniu kontrolnym (p=0,0019). Mediana wzrostu liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej od wartości wyjściowej do dnia aferezy w ramieniu pleryksaforu była 3,2-krotna w porównaniu z 1,4-krotną w ramieniu kontrolnym.^{51 52}

Warto odnotować, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pleryksaforu u dzieci w wieku 0 do 1 roku z mielosupresją spowodowaną chemioterapią nowotworów złośliwych, która wymaga autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.^{53 54}