Właściwości farmakokinetyczne
Pleryksafor

Właściwości farmakokinetyczne pleryksaforu

Pleryksafor to substancja czynna badana klinicznie u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka i szpiczaka mnogiego, którzy otrzymywali ją w dawce 0,24 mg/kg masy ciała po leczeniu wprowadzającym G-CSF (czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów) w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała raz na dobę przez 4 kolejne dni. Właściwości farmakokinetyczne pleryksaforu obejmują szereg procesów biologicznych, które determinują jego losy w organizmie ludzkim.¹²

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu podskórnym pleryksafor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie około 30-60 minut (tmax). Maksymalne stężenie pleryksaforu w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym w dawce 0,24 mg/kg mc., poprzedzonym 4-dniowym leczeniem wprowadzającym G-CSF, wynosi 887 ±217 ng/mL, natomiast ekspozycja ogólnoustrojowa, mierzona jako pole pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24), osiąga wartość 4337 ±922 ng·h/mL.³⁴

Dystrybucja

Wiązanie pleryksaforu z białkami osocza u ludzi jest na umiarkowanym poziomie i wynosi do 58%. Pozorna objętość dystrybucji pleryksaforu u ludzi została określona na 0,3 L/kg, co wskazuje, że substancja ta występuje głównie, choć nie wyłącznie, w przestrzeni pozanaczyniowej organizmu. Ten parametr farmakokinetyczny ma istotne znaczenie dla zrozumienia sposobu, w jaki pleryksafor rozmieszcza się w tkankach organizmu po podaniu.⁵⁶

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że pleryksafor nie jest metabolizowany przez mikrosomy lub pierwotne hepatocyty ludzkiej wątroby. Co więcej, substancja ta nie wykazuje właściwości hamujących w stosunku do głównych enzymów metabolizujących leki należących do układu cytochromu P-450, w tym izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Dodatkowo, badania na ludzkich hepatocytach in vitro potwierdziły, że pleryksafor nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Powyższe wyniki sugerują, że ryzyko interakcji lekowych z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P-450 podczas stosowania pleryksaforu jest niewielkie.⁷⁸

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pleryksaforu z organizmu jest wydalanie przez nerki. Badania u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek wykazały, że po podaniu produktu w dawce 0,24 mg/kg masy ciała, około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania fazy eliminacji z osocza (t1/2) wynosi 3-5 godzin. Badania in vitro z wykorzystaniem modeli komórkowych MDCKII i MDCKII-MDR1 wykazały, że pleryksafor nie działa jako substrat ani inhibitor glikoproteiny P, co ma znaczenie dla przewidywania potencjalnych interakcji z innymi lekami na poziomie transportu komórkowego.⁹¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia, którym podano pleryksafor w pojedynczej dawce 0,24 mg/kg masy ciała, obserwowano zmniejszenie klirensu nerkowego substancji korelujące ze stopniem obniżenia klirensu kreatyniny (CrCl). Zaobserwowano następujące wartości średniego pola pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24) pleryksaforu:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 51-80 mL/min): 5410 ng·h/mL
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 31-50 mL/min): 6780 ng·h/mL
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≤30 mL/min): 6990 ng·h/mL

¹¹

Wszystkie powyższe wartości przewyższały ekspozycję u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek, dla których AUC0-24 wynosiło 5070 ng·h/mL. Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wartość maksymalnego stężenia pleryksaforu w osoczu (Cmax).¹²

Wpływ płci

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano związku pomiędzy płcią pacjenta a parametrami farmakokinetycznymi pleryksaforu. Oznacza to, że płeć nie jest czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę tej substancji i nie wymaga uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania.¹³¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku płci, populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała związku pomiędzy wiekiem pacjenta a farmakokinetyką pleryksaforu. Wyniki te sugerują, że farmakokinetyka pleryksaforu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta, co upraszcza stosowanie tej substancji u osób w podeszłym wieku.¹⁵¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pleryksaforu oceniano u 48 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) z guzami litymi. W badaniach stosowano dawki podskórne 0,16, 0,24 i 0,32 mg/kg masy ciała przy standardowej mobilizacji (G-CSF z chemioterapią lub bez chemioterapii).¹⁷

W oparciu o modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji, podobnie jak u dorosłych, dawkowanie oparte na mikrogramach/kg masy ciała powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor wraz ze wzrostem masy ciała u dzieci i młodzieży. Przy tym samym schemacie dawkowania 240 μg/kg masy ciała, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) jest niższa u dzieci w porównaniu do dorosłych i wynosi:

<sup data-drug="Plerixafor Biofar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji, podobne jak u dorosłych, dawkowanie oparte na mikrogramach/kg mc. powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor wraz ze wzrostem masy ciała u dzieci i młodzieży. Przy tym samym schemacie dawkowania 240 μg/kg mc., opartym na masie ciała, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) jest niższa u dzieci w wieku od 2 do <6 lat (1410 ng.h/mL), od 6 do <12 lat (2318 ng.h/mL) i od 12 do 18<sup data-drug="Plerixafor MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przy tym samym schemacie dawkowania 240 μg/kg mc., bazującym na masie ciała, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) jest niższa u dzieci w wieku od 2 do < 6 lat (1410 ng·h/mL), od 6 do < 12 lat (2318 ng·h/mL) i od 12 do 19

W oparciu o modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) u dzieci i młodzieży przy dawce 320 μg/kg masy ciała jest bliższa ekspozycji u dorosłych otrzymujących 240 μg/kg masy ciała. Mobilizację liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej zaobserwowano w drugim etapie badania, co potwierdza skuteczność substancji w populacji pediatrycznej.<sup data-drug="Plerixafor Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji, średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <6 lat (1905 ng.h/mL), od 6 do <12 lat (3063 ng.h/mL) i od 12 do 20