Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pleryksafor

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pleryksaforu

Pleryksafor jest substancją, która podlega szczegółowej ocenie bezpieczeństwa w licznych badaniach przedklinicznych. Zebrane dane pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem u pacjentów.¹

Objawy obserwowane po pojedynczej dawce u zwierząt

W badaniach na szczurach i myszach, po podskórnym podaniu pojedynczej dawki pleryksaforu, zaobserwowano szereg przemijających, choć ciężkich objawów dotyczących układu nerwowo-mięśniowego. Należały do nich:²

• Brak koordynacji ruchowej
• Działanie uspokajające (zmniejszenie aktywności)
• Duszność
• Przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu lub na boku
• Kurcze mięśniowe

³

Objawy po dawkach powtarzanych

W badaniach z powtarzanymi dawkami pleryksaforu obserwowano stałe występowanie kilku efektów. U psów i szczurów regularnie stwierdzano:⁴

• Zwiększenie liczby krążących leukocytów
• Zwiększenie wydalania wapnia i magnezu z moczem
• Nieznaczne zwiększenie masy śledziony (u szczurów)
• Biegunkę i tachykardię (u psów)

⁵

W badaniach histopatologicznych wątroby i śledziony u psów i/lub szczurów stwierdzano występowanie krwiotworzenia pozaszpikowego. Co najmniej jeden z powyższych objawów zwykle obserwowano przy podobnej lub nieco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż w badaniach klinicznych u ludzi.⁶

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania u młodych osobników różnych gatunków zwierząt. Wyniki badań służących wyznaczeniu zakresów dawki u młodych miniaturowych świń oraz badania u młodych szczurów (zarówno wstępne, jak i końcowe) wykazały podobne efekty do tych obserwowanych u dorosłych myszy, szczurów i psów. Marginesy ekspozycji w badaniu młodych szczurów przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) były co najmniej 18 razy większe w porównaniu z największą kliniczną dawką pediatryczną u dzieci w wieku do 18 lat.⁷

Wiązanie z receptorami

Badanie ogólnej aktywności in vitro receptorów wykazało, że pleryksafor w stężeniu 5 mikrogramów/mL (kilkakrotnie większym niż maksymalne stężenie osiągane w organizmie człowieka) wykazuje umiarkowane lub silne powinowactwo do kilku różnych receptorów zlokalizowanych głównie na presynaptycznych zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym i/lub obwodowym układzie nerwowym. Są to:⁸

• Kanały wapniowe typu N
• Kanały potasowe SKCa
• Receptory histaminowe H3
• Receptory muskarynowe M1 i M2
• Receptory adrenergiczne α1B i α2C
• Receptory neuropeptydu Y/Y1
• Receptory NMDA

⁹

Znaczenie kliniczne tych danych nie zostało definitywnie ustalone.¹⁰

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego

W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego prowadzonych na szczurach, po dożylnym podaniu pleryksaforu stwierdzono działanie depresyjne na układ krążenia i oddychanie. Efekty te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej niewiele przekraczającej ekspozycję u uczestników badań klinicznych. Podczas podania podskórnego, przy większej ekspozycji ogólnoustrojowej, wystąpiło tylko działanie na oddychanie i krążenie.¹¹

Wpływ na rozwój płodu

SDF-1α i CXCR4 – białka, z którymi oddziałuje pleryksafor – odgrywają istotną rolę w rozwoju zarodka i płodu. Wykazano, że substancja ta powoduje u młodych szczurów i królików:¹²

• Zwiększenie odsetka resorpcji płodów
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Opóźnienie rozwoju szkieletu
• Zwiększenie odsetka wad wrodzonych

¹³

Dane z badań na modelach zwierzęcych sugerują również działanie modulacyjne SDF-1α i CXCR4 w procesach:¹⁴

• Hematopoezy
• Naczyniotworzenia
• Rozwoju móżdżku u płodu

¹⁵

U szczurów i królików otrzymujących dawki niewywołujące uchwytnych działań teratogennych uzyskano ekspozycję ogólnoustrojową na podobnym lub nawet mniejszym poziomie, jak u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. Działanie teratogenne pleryksaforu jest prawdopodobnie związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania tej substancji.¹⁶

Dystrybucja w układzie rozrodczym

W badaniach dystrybucji farmakologicznej przeprowadzonych na szczurach, pleryksafor znakowany radioaktywnie wykrywano w narządach układu rozrodczego (jądra, jajniki, macica). Substancję tę wykazano po upływie 2 tygodni od podania dawki pojedynczej lub 7 dawek dobowych u samców oraz po podaniu 7 dawek dobowych u samic. Istotną obserwacją była powolna eliminacja tkankowa produktu.¹⁷

W badaniach nieklinicznych nie oceniano wpływu pleryksaforu na płodność mężczyzn ani rozwój w okresie poporodowym.¹⁸

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

Nie prowadzono badań kancerogenności pleryksaforu. Jednak na podstawie pełnego zestawu testów genotoksyczności nie stwierdzono działania genotoksycznego tej substancji.¹⁹

Wpływ na nowotwory w modelach zwierzęcych

W badaniach na modelu in vivo po podaniu pleryksaforu w przerywanym schemacie dawkowania stwierdzono działanie hamujące rozwój kilku typów nowotworów:²⁰

• Chłoniaka nieziarniczego
• Glejaka
• Cewiaka nerwowego
• Ostrej białaczki limfoblastycznej

²¹

Interesującą obserwacją było przyspieszenie rozwoju chłoniaka nieziarniczego po 28 dniach leczenia pleryksaforem. Oczekuje się jednak, że ryzyko związane z tym efektem jest niewielkie ze względu na krótkotrwały okres dawkowania pleryksaforu u ludzi.²²